Everolimus in combinatie met nelarabine, cyclofosfamide en etoposide bij lymfoblastische leukemie/lymfoom (ENCERT)

Inclusiecriteria:

1.1 Leeftijd: proefpersonen moeten > dan 1 jaar en < 30 jaar oud zijn op het moment van inschrijving voor de studie.

1.2 Diagnose Leukemie

Patiënten moeten een recidief (eerste of grotere recidief) of refractaire T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) hebben gehad met:

1. Recidiverende T-ALL met een M2 (blasten ≥ 5 tot ≤ 25%) of M3 (> 25% blasten) beenmerg met of zonder een extramedullaire plaats van terugval; inclusief CZS 2 OF
2. Refractaire ziekte na inductiefalen bij nieuw gediagnosticeerde patiënten OF niet meer dan twee extra therapiecycli OF
3. Refractaire ziekte met niet meer dan één eerdere reddingspoging na de huidige terugval

lymfoom

Patiënten moeten een recidief (eerste of grotere recidief) of refractair lymfoom hebben gehad met:

1. Lymfoblastisch lymfoom of perifeer T-cellymfoom.
2. Histologische verificatie van de ziekte bij de oorspronkelijke diagnose of daaropvolgende terugval.
3. Evalueerbare of meetbare ziekte gedocumenteerd door klinische of radiografische criteria of beenmergziekte aanwezig bij aanvang van de studie.

4. Patiënt kan de CZS 2-status hebben als andere plaatsen van leukemie of lymfoombetrokkenheid aanwezig zijn.

   1.3 Prestatiescore Patiënten moeten een Karnofsky ≥ 50% hebben voor proefpersonen > 16 jaar en een Lansky-score ≥ 50 voor proefpersonen ≤ 16 jaar (zie bijlage I).

   Opmerking: proefpersonen die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore.

   1.4 Voorafgaande therapie A. Patiënten die terugvallen terwijl ze standaard ALL onderhoudschemotherapie krijgen, hoeven niet te wachten voordat ze aan dit onderzoek kunnen deelnemen.

   B. Patiënten die terugvallen op een andere therapie dan de standaard ALL-onderhoudstherapie, moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

   • Cytotoxische chemotherapie: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie (anders dan de standaard ALL-onderhoudstherapie volgens 4.1.4.B), met uitzondering van hydroxyurea, dat is toegestaan ​​tot 24 uur voorafgaand aan de start van het protocol behandeling.
   • Nitrosurea: Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken sinds de toediening van nitrosurea.
   • Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis langwerkende hematopoëtische groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor (bijv. Neupogen)
   • Bestraling: er moeten ten minste 84 dagen zijn verstreken sinds de toediening van craniospinale, hemipelvische of andere bestralingstherapie aan meer dan 25% van de beenmergbevattende ruimten. Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken als er andere substantiële beenmergbestraling is gegeven.
   • Nelarabine Voorafgaande therapie: Patiënten die eerder zijn behandeld met nelarabine komen in aanmerking, maar als ze eerder een regime van nelarabine, cyclofosfamide en etoposide hebben gekregen, komen ze niet in aanmerking.
   • Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd
   • Immunotherapie: ten minste 42 dagen na voltooiing van elk type immunotherapie (bijv. Tumorvaccins of therapie met chimere antigeenreceptor-T-cellen (CART)
   • Monoklonale antilichamen: Monoklonale antilichamen: er moeten ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam zijn verstreken na de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam (zie bijlage II voor details).
   • Stamcelinfusie: Geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en er moeten ten minste 84 dagen zijn verstreken na transplantatie of stamcelinfusie.
   • Onderzoek specifieke beperkingen van eerdere therapie: de patiënt heeft mogelijk niet eerder een therapie met een mTOR-remmer gekregen.
   • Voorafgaande intrathecale therapie: Patiënten kunnen worden ingeschreven voor onderzoek, ongeacht de timing van eerdere intrathecale therapie; ze KUNNEN echter NIET MET DE BEHANDELING VAN DIT PROTOCOL BEGINNEN TOT ER MINIMAAL 7 DAGEN ZIJN VERSTREKEN SINDS EEN VOORGAANDE INTRATHECALE THERAPIE.

   1.5 Adequate orgaanfunctie

   A. Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

   • Van patiënten mag niet bekend zijn dat ze refractair zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes.

   • Het bloedbeeld hoeft niet normaal te zijn voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

   B. Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

   • Totaal bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd

   • SGPT (ALT) en SGOT (AST) moeten ≤ 3 x de institutionele bovengrens van normaal zijn (graad 1 of lager volgens CTCAE 4).
   • GGT moet ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal zijn (graad 1 of lager volgens CTCAE 4).
   • Serumalbumine ≥ 2 g/dL.
   • De leververeisten kunnen worden kwijtgescholden voor patiënten met graad 1 of 2 verhogingen van levertransaminasen die duidelijk het gevolg zijn van leukemie-infiltratie na overleg met een medevoorzitter van het onderzoek.

   C. Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

   • Serumcreatinine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd. Als het serumcreatinine boven deze waarden ligt, moet de berekende creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 zijn.

   D. Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

   • Verkortingsfractie van ≥ 27% door echocardiogram, OF
   • Ejectiefractie van ≥ 50% door gated radionuclidenonderzoek/echocardiogram

   E. Adequate longfunctie gedefinieerd als:

   • Pulsoximetrie > 94% op kamerlucht
   • Geen bewijs van kortademigheid in rust en geen inspanningsintolerantie.
   • Baseline thoraxfoto zonder bewijs van actieve infectieziekte of pneumonitis.

   F. Reproductieve functie

   • Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden bevestigd voordat ze worden ingeschreven.

   • Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens het onderzoek geen borstvoeding te geven.
   • Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd.

   G. Normale bloedglucosewaarden zoals gedefinieerd als:

   • Nuchtere of willekeurige bloedglucose binnen de bovengrenzen van normaal voor leeftijd.
   • Als de willekeurige bloedglucose hoger is dan de bovengrenzen voor de leeftijd, kan een nuchtere bloedglucose worden verkregen en moet deze binnen de normale leeftijdsgrenzen liggen

   H. Normale triglyceriden en cholesterol zoals gedefinieerd als:

   • Nuchtere of niet-nuchtere serumtriglyceridenspiegel ≤ 300 mg/dL en serumcholesterolspiegel ≤ 300 mg/dL.

   1.6 Geïnformeerde toestemming Patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten in staat zijn om de aard van het onderzoek, de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen. Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Leeftijdsgeschikte toestemming zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling. Om niet-moedertaalsprekende patiënten in staat te stellen aan deze studie deel te nemen, zullen tweetalige gezondheidsdiensten worden verleend in de juiste taal, indien mogelijk, volgens de individuele institutionele praktijken en richtlijnen

   1.7 Protocolgoedkeuring Aan alle institutionele, lokale, staats-, FDA- en OHRP-vereisten voor studies bij mensen moet worden voldaan.

   Uitsluitingscriteria:

   2.1 Diagnose

   • Patiënten met CZS3-ziekte zoals gedefinieerd in rubriek 4.3.1

   • Patiënten met geïsoleerde extramedullaire recidief waarbij alleen opvangplaatsen betrokken zijn (bijv. Testiculaire terugval), maar patiënten met een extramedullaire ziekte waarbij nodale of andere niet-heilige plaatsen betrokken zijn, komen in aanmerking

   • Patiënten met geïsoleerde testiculaire terugval

   • Patiënten met Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Patiënten met het syndroom van Down
   • Patiënten met reeds bestaande graad 2 (of hoger) perifere motorische of sensorische neurotoxiciteit volgens CTCAE 4,03
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere veno-occlusieve ziekte (VOD)/sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS) of bevindingen die overeenkomen met een diagnose van VOD/SOS, gedefinieerd als: geconjugeerd serumbilirubine >1,4 mg/dL EN onverklaarbare gewichtstoename van meer dan 10% van basislijngewicht of ascites EN hepatomegalie of pijn in het rechterbovenkwadrant zonder andere verklaring, OF omkering van de poortaderstroom op echografie, OF pathologische bevestiging van VOD op leverbiopsie.

   2.2 Infectiecriteria

   • Positieve bloedkweek binnen 48 uur na inschrijving voor het onderzoek;

   • Koorts boven 38,2 binnen 48 uur na inschrijving voor het onderzoek met klinische tekenen van infectie. Koorts waarvan is vastgesteld dat deze het gevolg is van tumorbelasting is toegestaan ​​als patiënten gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan inschrijving negatieve bloedkweken hebben gedocumenteerd en er geen gelijktijdige tekenen of symptomen van actieve infectie of hemodynamische instabiliteit zijn.

   • Actieve schimmel-, virale, bacteriële of protozoaire infectie die intraveneuze behandeling vereist. Chronische profylaxetherapie ter voorkoming van infecties is toegestaan

   2.3 Huidaandoening Patiënten met reeds bestaande ulceraties van graad 1 of hoger, fistels, mucosale laesies of afbraak van de huidbarrière

   2.4 Gelijktijdige medicatie

   • Corticosteroïden: Patiënten die corticosteroïden krijgen en die gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking. Corticosteroïden moeten gedurende 24 uur vóór aanvang van de studietherapie worden ingenomen.
   • Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking. De definitie van "onderzoek" voor gebruik in dit protocol betekent elk medicijn dat niet is goedgekeurd door de FDA
   • Antikankermiddelen: Patiënten die momenteel therapie krijgen of kunnen krijgen tijdens hun therapie, andere antikankermiddelen, bestralingstherapie of immunotherapie komen niet in aanmerking [behalve leukemiepatiënten die terugvielen op onderhoudstherapie of patiënten die hydroxyurea kregen, wat kan worden voortgezet tot 24 uur. uur voor aanvang van de protocoltherapie]. Intrathecale therapie kan tot een week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden gegeven.
   • Anti-GVHD of middelen om orgaanafstoting na transplantatie te voorkomen: Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie of orgaanafstoting na transplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie. Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken na de laatste dosis GVHD-medicijnen.
   • Angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers: Patiënten die momenteel ACE-remmers krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de ontwikkeling van angioneurotisch oedeem-achtige reacties bij sommige proefpersonen die gelijktijdig werden behandeld met everolimus + ACE-remmers. Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken na de laatste dosis ACE-remmers.
   • Anticonvulsiva: Patiënten die momenteel CYP3A4/PgP-enzyminducerende anticonvulsiva krijgen (bijv. fenytoïne, fenobarbitol of carbamazepine) komen niet in aanmerking. Stabiliseren op een niet-hepatisch inducerend metaboliserend anticonvulsivum (dwz gabapentine of levetiracetam) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is acceptabel. Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken na de laatste dosis enzyminducerende anti-epileptica.
   • Remmers van het everolimusmetabolisme: Patiënten die behandeld worden met azolen zoals fluconazol of voriconazol, die krachtige remmers van het everolimusmetabolisme zijn. Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken na de laatste dosis azolen.

   2.5 Patiënten met significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociale kwestie die de veiligheid van de patiënt of de naleving van protocolbehandeling of vereiste observaties in gevaar zou brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten zou verstoren.