Everolimus in Kombination mit Nelarabin, Cyclophosphamid und Etoposid bei lymphoblastischer Leukämie/Lymphom (ENCERT)

Einschlusskriterien:

1.1 Alter: Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung > als 1 Jahr und < 30 Jahre alt sein.

1.2 Diagnose Leukämie

Die Patienten müssen einen Rückfall (erster oder größerer Rückfall) oder refraktäre akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL) mit:

1. Rezidivierende T-ALL mit einem M2 (Blasten ≥ 5 bis ≤ 25 %) oder M3 (> 25 % Blasten) Knochenmark mit oder ohne extramedullärer Rezidivstelle; einschließlich ZNS 2 ODER
2. Refraktäre Erkrankung nach Induktionsversagen bei neu diagnostizierten Patienten ODER nicht mehr als zwei weitere Therapiezyklen ODER
3. Refraktäre Erkrankung mit nicht mehr als einem vorherigen Rettungsversuch nach dem aktuellen Rückfall

Lymphom

Die Patienten müssen ein rezidiviertes (erstes oder größeres Rezidiv) oder refraktäres Lymphom mit:

1. Lymphoblastisches Lymphom oder peripheres T-Zell-Lymphom.
2. Histologischer Nachweis der Erkrankung bei Erstdiagnose oder späterem Rückfall.
3. Auswertbare oder messbare Krankheit, dokumentiert durch klinische oder radiologische Kriterien oder Knochenmarkerkrankung, die bei Studieneintritt vorhanden war.

4. Der Patient kann einen ZNS-2-Status haben, wenn andere Stellen mit Leukämie oder Lymphombeteiligung vorhanden sind.

   1.3 Leistungs-Score Patienten müssen einen Karnofsky-Score ≥ 50 % für Probanden > 16 Jahre und einen Lansky-Score ≥ 50 für Probanden ≤ 16 Jahre haben (siehe Anhang I).

   Hinweis: Probanden, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

   1.4 Vorherige Therapie A. Patienten, die während der Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie einen Rückfall erleiden, müssen keine Wartezeit vor der Aufnahme in diese Studie einhalten.

   B. Patienten, die unter einer anderen Therapie als der Standard-ALL-Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.

   • Zytotoxische Chemotherapie: Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie (mit Ausnahme der Standard-ALL-Erhaltungstherapie gemäß 4.1.4.B) müssen mindestens 7 Tage vergangen sein, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, der bis zu 24 Stunden vor Beginn des Protokolls zulässig ist Therapie.
   • Nitroharnstoffe: Seit der Gabe von Nitroharnstoffen müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
   • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis des langwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor (z. Neupogen)
   • Bestrahlung: Seit der Verabreichung einer kraniospinalen, hemipelvinen oder anderen Strahlentherapie an mehr als 25 % der knochenmarkhaltigen Räume müssen mindestens 84 Tage vergangen sein. Bei einer anderen erheblichen Markbestrahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
   • Nelarabin Vortherapie: Patienten, die zuvor mit Nelarabin behandelt wurden, sind geeignet, wenn sie jedoch zuvor eine Behandlung mit Nelarabin, Cyclophosphamid und Etoposid erhalten haben, sind sie nicht geeignet.
   • Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
   • Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie (z. B. Tumorimpfstoffe oder Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART).
   • Monoklonale Antikörper: Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers müssen nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers vergangen sein (Einzelheiten siehe Anhang II)
   • Stammzelleninfusion: Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und mindestens 84 Tage müssen nach der Transplantation oder Stammzelleninfusion vergangen sein.
   • Studienspezifische Einschränkungen der vorherigen Therapie: Der Patient hat möglicherweise zuvor keine Therapie mit einem mTOR-Inhibitor erhalten.
   • Vorherige intrathekale Therapie: Patienten können unabhängig vom Zeitpunkt der vorherigen intrathekalen Therapie in die Studie aufgenommen werden; sie DÜRFEN DIE BEHANDLUNG NACH DIESEM PROTOKOLL ERST BEGINNEN, WENN MINDESTENS 7 TAGE SEIT DER VORHERIGEN INTRATHEKALEN THERAPIE VERGANGEN SIND.

   1.5 Ausreichende Organfunktion

   A. Angemessene Knochenmarkfunktion Definiert als:

   • Es sollte nicht bekannt sein, dass Patienten gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind.

   • Das Blutbild muss vor der Aufnahme in die Studie nicht normal sein.

   B. Angemessene Leberfunktion definiert als:

   • Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts

   • SGPT (ALT) und SGOT (AST) müssen ≤ 3 x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts sein (Grad 1 oder weniger gemäß CTCAE 4).
   • GGT muss ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts sein (Grad 1 oder weniger gemäß CTCAE 4).
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dl.
   • Auf die hepatischen Anforderungen kann bei Patienten mit Grad 1 oder 2 Erhöhungen der hepatischen Transaminasen, die eindeutig auf eine leukämische Infiltration zurückzuführen sind, nach Rücksprache mit einem Co-Vorsitzenden der Studie verzichtet werden.

   C. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwertes (ULN) für das Alter. Wenn das Serumkreatinin über diesen Werten liegt, muss die berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 betragen.

   D. Angemessene Herzfunktion definiert als:

   • Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % im Echokardiogramm ODER
   • Ejektionsfraktion von ≥ 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie/Echokardiogramm

   E. Angemessene Lungenfunktion definiert als:

   • Pulsoximetrie > 94 % bei Raumluft
   • Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe und keine Belastungsintoleranz.
   • Grundlinien-Röntgenaufnahme des Brustkorbs ohne Anzeichen einer aktiven Infektionskrankheit oder Pneumonitis.

   F. Fortpflanzungsfunktion

   • Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.

   • Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Studie nicht zu stillen.
   • Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie eine vom Prüfarzt genehmigte wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

   G. Normale Blutzuckerwerte wie definiert als:

   • Fasten oder zufälliger Blutzucker innerhalb der oberen Altersgrenzen.
   • Wenn der zufällige Blutzucker über den oberen Altersgrenzen liegt, kann ein Nüchternblutzucker erhalten werden, der innerhalb der normalen Altersgrenzen liegen muss

   H. Normales Triglycerid und Cholesterin wie definiert als:

   • Nüchtern- oder Nicht-Nüchtern-Serumtriglyceridspiegel ≤ 300 mg/dl und Serumcholesterinspiegel ≤ 300 mg/dl.

   1.6 Einverständniserklärung Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen in der Lage sein, den Forschungscharakter, die potenziellen Risiken und den Nutzen der Studie zu verstehen. Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Eine altersgerechte Zustimmung wird gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt. Um nicht-muttersprachlichen Patienten die Teilnahme an dieser Studie zu ermöglichen, werden zweisprachige Gesundheitsdienste in der entsprechenden Sprache angeboten, sofern dies möglich ist, gemäß den individuellen institutionellen Praktiken und Richtlinien

   1.7 Genehmigung des Protokolls Alle institutionellen, lokalen, staatlichen, FDA- und OHRP-Anforderungen für Studien am Menschen müssen erfüllt werden.

   Ausschlusskriterien:

   2.1 Diagnose

   • Patienten mit ZNS3-Erkrankung wie in Abschnitt 4.3.1 definiert

   • Patienten mit isoliertem extramedullärem Rezidiv, das nur Heiligtumsstellen betrifft (z. Hodenrezidiv), aber Patienten mit extramedullärer Erkrankung, die nodale oder andere nicht-heilige Stellen betreffen, sind geeignet

   • Patienten mit isoliertem Hodenrezidiv

   • Patienten mit Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Patienten mit Down-Syndrom
   • Patienten mit vorbestehender peripherer motorischer oder sensorischer Neurotoxizität Grad 2 (oder höher) gemäß CTCAE 4.03
   • Patienten mit einer Vorgeschichte von venookklusiver Erkrankung (VOD)/sinusoidalem Obstruktionssyndrom (SOS) oder Befunden, die mit einer Diagnose von VOD/SOS übereinstimmen, definiert als: konjugiertes Serumbilirubin > 1,4 mg/dL UND unerklärliche Gewichtszunahme von mehr als 10 % Ausgangsgewicht oder Aszites UND Hepatomegalie oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten ohne weitere Erklärung ODER Umkehrung des Pfortaderflusses im Ultraschall ODER pathologische Bestätigung der VOD in der Leberbiopsie.

   2.2 Infektionskriterien

   • Positive Blutkultur innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme in die Studie;

   • Fieber über 38,2 innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme in die Studie mit klinischen Anzeichen einer Infektion. Fieber, das auf eine Tumorbelastung zurückzuführen ist, ist zulässig, wenn die Patienten mindestens 48 Stunden vor der Aufnahme negative Blutkulturen und keine gleichzeitigen Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion oder hämodynamischen Instabilität dokumentiert haben.

   • Aktive Pilz-, Virus-, Bakterien- oder Protozoeninfektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert. Eine chronische Prophylaxetherapie zur Vorbeugung von Infektionen ist erlaubt

   2.3 Hautzustand Patienten mit vorbestehenden Ulzerationen 1. Grades oder höher, Fisteln, Schleimhautläsionen oder Zusammenbruch der Hautbarriere

   2.4 Begleitmedikation

   • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Kortikosteroide müssen 24 Stunden vor Beginn der Studientherapie gehalten werden.
   • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Definition von „Untersuchung“ zur Verwendung in diesem Protokoll bezieht sich auf jedes Medikament, das nicht von der FDA zugelassen ist
   • Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten oder während einer Therapie erhalten können, sind nicht förderfähig [außer Leukämiepatienten, bei denen die Erhaltungstherapie rückfällig wurde, oder Patienten, die Hydroxyurea erhalten, die bis zum 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie]. Eine intrathekale Therapie kann bis zu einer Woche vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht werden.
   • Anti-GVHD oder Mittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach der Transplantation: Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Mittel erhalten, um entweder eine Graft-versus-Host-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation oder eine Organabstoßung nach einer Transplantation zu verhindern, sind für diese Studie nicht geeignet. Nach der letzten Dosis von GVHD-Medikamenten müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein.
   • Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer: Patienten, die derzeit ACE-Hemmer erhalten, sind aufgrund der Entwicklung angioneurotischer ödemartiger Reaktionen bei einigen Patienten, die gleichzeitig mit Everolimus + ACE-Hemmern behandelt wurden, nicht geeignet. Nach der letzten Gabe von ACE-Hemmern müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein.
   • Antikonvulsiva: Patienten, die derzeit CYP3A4/PgP-Enzym-induzierende Antikonvulsiva (z. Phenytoin, Phenobarbitol oder Carbamazepin) sind nicht geeignet. Eine Stabilisierung auf einem nicht hepatisch metabolisierenden Antikonvulsivum (z. B. Gabapentin oder Levetiracetam) vor Studieneintritt ist akzeptabel. Nach der letzten Dosis enzyminduzierender Antikonvulsiva müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein.
   • Inhibitoren des Everolimus-Metabolismus: Patienten, die mit Azolen wie Fluconazol oder Voriconazol behandelt werden, die starke Inhibitoren des Everolimus-Metabolismus sind. Nach der letzten Azole-Dosis müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein.

   2.5 Patienten mit signifikanter gleichzeitiger Erkrankung, Krankheit, psychiatrischen Störungen oder sozialen Problemen, die die Patientensicherheit oder die Einhaltung der Protokollbehandlung oder erforderliche Beobachtungen beeinträchtigen, die Einwilligung, Studienteilnahme, Nachsorge oder Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen würden.