Everolimo em combinação com nelarabina, ciclofosfamida e etoposido na leucemia linfoblástica/linfoma (ENCERT)

Critério de inclusão:

1.1 Idade: Os participantes devem ter mais de 1 ano e < 30 anos de idade no momento da inscrição no estudo.

1.2 Diagnóstico de Leucemia

Os pacientes devem ter recidiva (primeira ou maior recidiva) ou leucemia linfoblástica aguda de células T refratária (T-ALL) com:

1. LLA-T recidivante com uma medula M2 (blastos ≥ 5 a ≤ 25%) ou M3 (>25% de blastos) com ou sem um local extramedular de recidiva; incluindo SNC 2 OU
2. Doença refratária após falha na indução de pacientes recém-diagnosticados OU não mais do que dois ciclos de terapia OU
3. Doença refratária com não mais de uma tentativa de salvamento anterior após a recaída atual

Linfoma

Os pacientes devem ter recidiva (primeira ou maior recidiva) ou linfoma refratário com:

1. Linfoma linfoblástico ou linfoma periférico de células T.
2. Verificação histológica da doença no diagnóstico original ou recidiva subsequente.
3. Doença avaliável ou mensurável documentada por critérios clínicos ou radiográficos ou doença da medula óssea presente no início do estudo.

4. O paciente pode ter status do SNC 2 se outros locais de envolvimento de leucemia ou linfoma estiverem presentes.

   1.3 Pontuação de desempenho Os pacientes devem ter uma pontuação de Karnofsky ≥ 50% para indivíduos > 16 anos de idade e pontuação de Lansky ≥ 50 para indivíduos ≤ 16 anos de idade (consulte o Apêndice I).

   Nota: Os sujeitos que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

   1.4 Terapia prévia A. Os pacientes que recaírem enquanto recebem quimioterapia de manutenção padrão para LLA não precisarão passar por um período de espera antes de entrar neste estudo.

   B. Os pacientes que recidivaram em terapia diferente da terapia padrão de manutenção de ALL devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo.

   • Quimioterapia citotóxica: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde a conclusão da terapia citotóxica (além da terapia de manutenção padrão de ALL conforme 4.1.4.B), com exceção da hidroxiureia, que é permitida até 24 horas antes do início do protocolo terapia.
   • Nitrosureias: Pelo menos 42 dias devem ter decorrido desde a administração de nitrosureas.
   • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de fator de crescimento hematopoiético de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta (p. neupógeno)
   • Radiação: Pelo menos 84 dias devem ter se passado desde a administração de radioterapia cranioespinhal, hemipélvica ou outra em mais de 25% dos espaços contendo medula óssea. Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se outra radiação significativa da medula for administrada.
   • Nelarabina Terapêutica prévia: Os doentes que tenham sido previamente tratados com nelarabina são elegíveis, no entanto, se tiverem recebido anteriormente um regime de nelarabina, ciclofosfamida e etoposido, não são elegíveis.
   • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
   • Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia (por exemplo, vacinas contra tumores ou terapia com células T quiméricas de receptores de antígenos (CART)
   • Anticorpos monoclonais: Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo devem ter decorrido após a última dose de um anticorpo monoclonal (consulte o Apêndice II para obter detalhes)
   • Infusão de células-tronco: nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e pelo menos 84 dias devem ter decorrido após o transplante ou infusão de células-tronco.
   • Limitações específicas do estudo sobre terapia anterior: O paciente pode não ter recebido terapia anterior com um inibidor de mTOR.
   • Terapia intratecal anterior: os pacientes podem ser inscritos no estudo independentemente do momento da terapia intratecal anterior; no entanto, eles NÃO PODEM COMEÇAR O TRATAMENTO NESTE PROTOCOLO ATÉ UM MÍNIMO DE 7 DIAS DEPOIS DA TERAPIA INTRATECAL ANTERIOR.

   1.5 Função adequada dos órgãos

   A. Função adequada da medula óssea definida como:

   • Não se deve saber que os pacientes são refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas.

   • Os hemogramas não precisam estar normais antes da inscrição no estudo.

   B. Função Hepática Adequada definida como:

   • Bilirrubina total (soma de conjugado + não conjugado) ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal para a idade

   • SGPT (ALT) e SGOT (AST) devem ser ≤ 3 x limite superior institucional do normal (Grau 1 ou menos por CTCAE 4).
   • GGT deve ser ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal (Grau 1 ou menos por CTCAE 4).
   • Albumina sérica ≥ 2 g/dL.
   • Os requisitos hepáticos podem ser dispensados ​​para pacientes com elevações de Grau 1 ou 2 das transaminases hepáticas claramente devido à infiltração leucêmica após consulta com um copresidente do estudo.

   C. Função Renal Adequada definida como:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5x limite superior do normal (ULN) para a idade. Se a creatinina sérica estiver acima desses valores, o clearance de creatinina calculado ou radioisótopo GFR deve ser ≥ 70 mL/min/1,73m2.

   D. Função Cardíaca Adequada definida como:

   • Fração de encurtamento de ≥ 27% por ecocardiograma, OU
   • Fração de ejeção de ≥ 50% por estudo de radionuclídeo fechado/ecocardiograma

   E. Função Pulmonar Adequada definida como:

   • Oximetria de pulso > 94% em ar ambiente
   • Sem evidência de dispneia em repouso e sem intolerância ao exercício.
   • Radiografia de tórax basal sem evidência de doença infecciosa ativa ou pneumonite.

   F. Função Reprodutora

   • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado antes da inscrição.

   • Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante o estudo.
   • Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz aprovado pelo investigador durante o estudo.

   G. Níveis normais de glicose no sangue, definidos como:

   • Glicemia em jejum ou aleatória dentro dos limites superiores do normal para a idade.
   • Se a glicemia aleatória estiver acima dos limites superiores para a idade, uma glicemia em jejum pode ser obtida e deve estar dentro dos limites normais para a idade

   H. Triglicerídeos e colesterol normais, definidos como:

   • Nível sérico de triglicerídeos em jejum ou não ≤ 300 mg/dL e nível sérico de colesterol ≤ 300 mg/dL.

   1.6 Consentimento Informado Os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem ser capazes de compreender a natureza da investigação, os riscos potenciais e os benefícios do estudo. Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento apropriado para a idade será obtido de acordo com as diretrizes institucionais. Para permitir que pacientes não falantes nativos participem deste estudo, os serviços de saúde bilíngues serão fornecidos no idioma apropriado, quando viável, de acordo com as práticas e diretrizes institucionais individuais

   1.7 Aprovação do protocolo Todos os requisitos institucionais, locais, estaduais, FDA e OHRP para estudos em humanos devem ser atendidos.

   Critério de exclusão:

   2.1 Diagnóstico

   • Pacientes com doença do SNC3 conforme definido na seção 4.3.1

   • Pacientes com recidiva extramedular isolada envolvendo apenas locais santuários (p. Recidiva testicular), mas pacientes com doença extramedular envolvendo linfonodos ou outros locais não santuários são elegíveis

   • Pacientes com recidiva testicular isolada

   • Pacientes com Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Pacientes com Síndrome de Down
   • Pacientes com neurotoxicidade sensorial ou motora periférica pré-existente de Grau 2 (ou superior) de acordo com CTCAE 4.03
   • Pacientes com história prévia de doença veno-oclusiva (VOD)/síndrome de obstrução sinusoidal (SOS) ou achados consistentes com diagnóstico de VOD/SOS, definidos como: bilirrubina sérica conjugada >1,4 mg/dL E ganho de peso inexplicado maior que 10% de peso basal ou ascite E hepatomegalia ou dor no quadrante superior direito sem outra explicação, OU reversão do fluxo da veia porta na ultrassonografia, OU confirmação patológica de VOD na biópsia hepática.

   2.2 Critérios de Infecção

   • Hemocultura positiva dentro de 48 horas após a inscrição no estudo;

   • Febre acima de 38,2 dentro de 48 horas após a inscrição no estudo com sinais clínicos de infecção. A febre determinada como decorrente da carga tumoral é permitida se os pacientes tiverem hemoculturas negativas documentadas por pelo menos 48 horas antes da inscrição e nenhum sinal ou sintoma concomitante de infecção ativa ou instabilidade hemodinâmica.

   • Infecção fúngica, viral, bacteriana ou protozoária ativa que requer tratamento IV. A terapia profilática crônica para prevenir infecções é permitida

   2.3 Condição da pele Pacientes com ulcerações pré-existentes de Grau 1 ou superior, fístulas, lesões mucosas ou ruptura da barreira cutânea

   2.4 Medicamentos Concomitantes

   • Corticosteróides: Os pacientes que recebem corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Os corticosteróides devem ser retidos por 24 horas antes do início da terapia do estudo.
   • Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis. A definição de "investigacional" para uso neste protocolo significa qualquer medicamento que não seja licenciado pelo FDA
   • Agentes anticancerígenos: Os pacientes que estão recebendo ou podem receber durante a terapia, outros agentes anticancerígenos, radioterapia ou imunoterapia não são elegíveis [exceto pacientes com leucemia que recaíram na terapia de manutenção ou pacientes recebendo hidroxiureia, que pode ser continuado até 24 horas antes do início da terapia do protocolo]. A terapia intratecal pode ser administrada até uma semana antes do início do tratamento do estudo.
   • Anti-GVHD ou agentes para prevenir a rejeição de órgãos pós-transplante: Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea ou a rejeição de órgãos após o transplante não são elegíveis para este estudo. Pelo menos 3 meias-vidas devem ter decorrido após a última dose de remédios para GVHD.
   • Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): os pacientes que estão atualmente recebendo inibidores da ECA não são elegíveis devido ao desenvolvimento de reações do tipo edema angioneurótico em alguns indivíduos que receberam tratamento concomitante com everolimus + inibidores da ECA. Pelo menos 3 meias-vidas devem ter decorrido após a última dose de inibidores da ECA.
   • Anticonvulsivantes: Pacientes que estão atualmente recebendo anticonvulsivantes indutores da enzima CYP3A4/PgP (p. fenitoína, fenobarbital ou carbamazepina) não são elegíveis. A estabilização com um anticonvulsivante metabolizador indutor não hepático (ou seja: gabapentina ou levetiracetam) antes da entrada no estudo é aceitável. Devem ter decorrido pelo menos 3 meias-vidas após a última dose de anticonvulsivantes indutores enzimáticos.
   • Inibidores do metabolismo do everolimo: pacientes recebendo tratamento com azóis como fluconazol ou voriconazol, que são inibidores potentes do metabolismo do everolimo. Pelo menos 3 meias-vidas devem ter decorrido após a última dose de azóis.

   2.5 Pacientes com doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança do paciente ou a adesão ao protocolo de tratamento ou observações necessárias, interfira no consentimento, participação no estudo, acompanhamento ou interpretação dos resultados do estudo.