Everolimus i kombinasjon med nelarabin, cyklofosfamid og etoposid ved lymfoblastisk leukemi/lymfom (ENCERT)

Inklusjonskriterier:

1.1 Alder: Fagene må være > enn 1 år og < 30 år ved studieopptakstidspunktet.

1.2 Diagnose Leukemi

Pasienter må ha tilbakefall (første eller større tilbakefall) eller refraktær T-celle akutt lymfatisk leukemi (T-ALL) med:

1. Tilbakefallende T-ALL med en M2 (blaster ≥ 5 til ≤ 25%) eller M3 (>25% blaster) marg med eller uten et ekstramedullært tilbakefallssted; inkludert CNS 2 OR
2. Refraktær sykdom etter induksjonssvikt hos nylig diagnostiserte pasienter ELLER ikke mer enn to behandlingssykluser til ELLER
3. Refraktær sykdom med ikke mer enn ett tidligere bergingsforsøk etter det aktuelle tilbakefallet

Lymfom

Pasienter må ha tilbakefall (første eller større tilbakefall) eller refraktært lymfom med:

1. Lymfoblastisk lymfom eller perifert T-celle lymfom.
2. Histologisk verifisering av sykdom ved opprinnelig diagnose eller påfølgende tilbakefall.
3. Evaluerbar eller målbar sykdom dokumentert av kliniske eller radiografiske kriterier eller benmargssykdom tilstede ved studiestart.

4. Pasienten kan ha CNS 2-status hvis andre steder med leukemi eller lymfompåvirkning er tilstede.

   1.3 Ytelsesscore Pasienter må ha en Karnofsky ≥ 50 % for forsøkspersoner > 16 år og Lansky-score ≥ 50 for forsøkspersoner ≤ 16 år (se vedlegg I).

   Merk: Forsøkspersoner som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

   1.4 Tidligere terapi A. Pasienter som får tilbakefall mens de får standard ALL vedlikeholdskjemoterapi, vil ikke være pålagt å ha en venteperiode før de går inn i denne studien.

   B. Pasienter som får tilbakefall på annen terapi enn standard ALL vedlikeholdsbehandling må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

   • Cytotoksisk kjemoterapi: Minst 7 dager må ha gått siden fullført cellegiftbehandling (annet enn standard ALL vedlikeholdsbehandling i henhold til 4.1.4.B) med unntak av hydroksyurea, som er tillatt opptil 24 timer før protokollstart terapi.
   • Nitrosurea: Minst 42 dager må ha gått siden administrering av nitrourea.
   • Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av langtidsvirkende hematopoetisk vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor (f.eks. Neupogen)
   • Stråling: Minst 84 dager må ha gått siden administrering av kraniospinal, hemipelvic eller annen strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen som inneholder mellomrom. Det må ha gått minst 42 dager dersom det er gitt annen betydelig margstråling.
   • Nelarabin Tidligere behandling: Pasienter som tidligere har blitt behandlet med nelarabin er kvalifisert, men hvis de tidligere har fått et kur med nelarabin, cyklofosfamid og etoposid, er de ikke kvalifisert.
   • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder
   • Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi (f.eks. tumorvaksiner eller kimær antigenreseptor T-celle (CART) terapi
   • Monoklonale antistoffer: Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet må ha gått etter siste dose av et monoklonalt antistoff (se vedlegg II for detaljer)
   • Stamcelleinfusjon: Ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og minst 84 dager må ha gått etter transplantasjon eller stamcelleinfusjon.
   • Studiespesifikke begrensninger på tidligere behandling: Pasienten har kanskje ikke tidligere mottatt behandling med en mTOR-hemmer.
   • Tidligere intratekal terapi: Pasienter kan bli registrert på studien uavhengig av tidspunktet for tidligere intratekal behandling; de KAN imidlertid IKKE BEGYNNE BEHANDLING PÅ DENNE PROTOKOLLEN FØR DET ER GITT MINIMUM 7 DAGER SIDEN TIDLIGERE INTRATEKAL TERAPI.

   1.5 Tilstrekkelig organfunksjon

   A. Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

   • Pasienter bør ikke være kjent for å være refraktære overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner.

   • Blodtellingen er ikke nødvendig for å være normal før innmelding til prøve.

   B. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

   • Total bilirubin (sum av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense for alder

   • SGPT (ALT) og SGOT (AST) må være ≤ 3 x institusjonell øvre normalgrense (grad 1 eller mindre per CTCAE 4).
   • GGT må være ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (grad 1 eller mindre per CTCAE 4).
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL.
   • Leverkravene kan fravikes for pasienter med grad 1 eller 2 forhøyelser av levertransaminaser tydelig på grunn av leukemiinfiltrasjon etter konsultasjon med en studieleder.

   C. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN) for alder. Hvis serumkreatinin er over disse verdiene, må den beregnede kreatininclearance eller radioisotop GFR være ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

   D. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

   • Forkortingsfraksjon på ≥ 27 % ved ekkokardiogram, ELLER
   • Ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 % ved gated radionuklidstudie/ekkokardiogram

   E. Tilstrekkelig lungefunksjon definert som:

   • Pulsoksymetri > 94 % på romluft
   • Ingen tegn på dyspné i hvile og ingen treningsintoleranse.
   • Baseline røntgen av thorax uten tegn på aktiv infeksjonssykdom eller pneumonitt.

   F. Reproduktiv funksjon

   • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekreftet før registrering.

   • Kvinnelige pasienter med spedbarn må samtykke i å ikke amme sine spedbarn mens de er på studien.
   • Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode godkjent av utrederen under studien.

   G. Normale blodsukkernivåer som definert som:

   • Fastende eller tilfeldig blodsukker innenfor de øvre grensene for normal alder.
   • Hvis tilfeldig blodsukker er over øvre aldersgrense, kan en fastende blodsukker oppnås og må være innenfor normale aldersgrenser

   H. Normalt triglyserid og kolesterol som definert som:

   • Fastende eller ikke-fastende serumtriglyseridnivå ≤ 300 mg/dL og serumkolesterolnivå ≤ 300 mg/dL.

   1.6 Informert samtykke Pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må være i stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien. Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Alderstilpasset samtykke vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer. For å la pasienter som ikke har morsmål delta i denne studien, vil tospråklige helsetjenester bli gitt på det aktuelle språket, når det er mulig, i henhold til individuelle institusjonelle praksiser og retningslinjer

   1.7 Protokollgodkjenning Alle institusjonelle, lokale, statlige, FDA- og OHRP-krav for studier på mennesker må oppfylles.

   Ekskluderingskriterier:

   2.1 Diagnose

   • Pasienter med CNS3-sykdom som definert i avsnitt 4.3.1

   • Pasienter med isolert ekstramedullært tilbakefall som kun involverer helligdomssteder (f.eks. Testikulært tilbakefall), men pasienter med ekstramedullær sykdom som involverer nodal eller andre ikke-helligdomssteder er kvalifisert

   • Pasienter med isolert testikkeltilbakefall

   • Pasienter med Ph+ T-ALL/T-LLy

   • Pasienter med Downs syndrom
   • Pasienter med eksisterende grad 2 (eller høyere) perifer motorisk eller sensorisk nevrotoksisitet i henhold til CTCAE 4.03
   • Pasienter med tidligere veno-okklusiv sykdom (VOD)/sinusoidal obstruksjonssyndrom (SOS) eller funn i samsvar med en diagnose av VOD/SOS, definert som: konjugert serumbilirubin >1,4 mg/dL OG uforklarlig vektøkning på mer enn 10 % av baselinevekt eller ascites OG hepatomegali eller smerte i øvre høyre kvadrant uten annen forklaring, ELLER reversering av portalvenestrøm på ultralyd, ELLER patologisk bekreftelse av VOD på leverbiopsi.

   2.2 Infeksjonskriterier

   • Positiv blodkultur innen 48 timer etter studieregistrering;

   • Feber over 38,2 innen 48 timer etter studieregistrering med kliniske tegn på infeksjon. Feber som er fastslått å skyldes tumorbelastning er tillatt dersom pasienter har dokumentert negative blodkulturer i minst 48 timer før innmelding og ingen samtidige tegn eller symptomer på aktiv infeksjon eller hemodynamisk ustabilitet.

   • Aktiv sopp-, virus-, bakterie- eller protozoinfeksjon som krever IV-behandling. Kronisk profylaksebehandling for å forhindre infeksjoner er tillatt

   2.3 Hudtilstand Pasienter med eksisterende grad 1 eller høyere sårdannelser, fistler, slimhinnelesjoner eller nedbrytning av hudbarriere

   2.4 Samtidig medisinering

   • Kortikosteroider: Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minst 7 dager før registrering er ikke kvalifisert. Kortikosteroider må holdes i 24 timer før oppstart av studiebehandling.
   • Undersøkelsesmedisiner: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert. Definisjonen av "undersøkende" for bruk i denne protokollen betyr ethvert medikament som ikke er lisensiert av FDA
   • Antikreftmidler: Pasienter som for øyeblikket mottar eller kan få mens de er på behandling, andre antikreftmidler, strålebehandling eller immunterapi er ikke kvalifisert [unntatt leukemipasienter som fikk tilbakefall på vedlikeholdsbehandling eller pasienter som får hydroksyurea, som kan fortsette til 24. timer før start av protokollbehandling]. Intratekal terapi kan gis inntil en uke før oppstart av studiebehandling.
   • Anti-GVHD eller midler for å forhindre organavstøtning etter transplantasjon: Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre enten graft-versus-host-sykdom etter benmargstransplantasjon eller organavstøtning etter transplantasjon, er ikke kvalifisert for denne studien. Minst 3 halveringstider må ha gått etter siste dose med GVHD-medisiner.
   • Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere: Pasienter som for tiden får ACE-hemmere er ikke kvalifisert på grunn av utviklingen av angioneurotiske ødem-lignende reaksjoner hos enkelte personer som fikk samtidig behandling med everolimus + ACE-hemmere. Minst 3 halveringstider må ha gått etter siste dose med ACE-hemmere.
   • Antikonvulsiva: Pasienter som for tiden får CYP3A4/PgP enzyminduserende antikonvulsiva (f. fenytoin, fenobarbitol eller karbamazepin) er ikke kvalifisert. Stabilisering på et ikke-hepatisk induserende metaboliserende antikonvulsivt middel (dvs. gabapentin eller levetiracetam) før studiestart er akseptabelt. Minst 3 halveringstider må ha gått etter den siste dosen av enzyminduserende antikonvulsiva.
   • Hemmere av everolimus-metabolisme: Pasienter som får behandling med azoler som flukonazol eller vorikonazol, som er potente hemmere av everolimus-metabolismen. Minst 3 halveringstider må ha gått etter siste dose azoler.

   2.5 Pasienter med betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som ville kompromittere pasientsikkerhet eller overholdelse av protokollbehandling eller nødvendige observasjoner, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.