敗血症性ショック試験を受けた患者におけるビタミンC、ヒドロコルチゾン、およびチアミン (VITAMINS)

研究者らは、高用量ビタミンC（6g/日）、チアミン（400mg/日）の静脈内投与が有効かどうかをテストするために、敗血症性ショックのICU患者を対象に、実現可能性のパイロット前向き多施設無作為化非盲検試験を実施する予定です。およびヒドロコルチゾン (200mg/d) を最大 10 日間使用すると、ショックと昇圧剤への依存がより迅速に解消されます。

仮説：

静脈内ビタミン C、チアミン、およびヒドロコルチゾンの組み合わせによる治療は、ヒドロコルチゾン単独による標準治療と比較して、7 日間で打ち切られた昇圧剤の使用期間 (生存時間および昇圧剤なしで測定) を短縮します。

これは、前向き、実現可能性、パイロット、多施設、無作為化、非盲検対照試験です。 この研究は、オーストラリアの 7 つのビクトリア州の ICU で実施されます。 敗血症性ショックの一次診断で参加病院のICUに入院した患者は、この研究に含めるためにスクリーニングされます。

根拠:

実験データは、コルチコステロイドと静脈内ビタミン C の両方が、炎症誘発性メディエーターの放出を減衰させ、敗血症に特徴的な内皮損傷を軽減し (それにより、内皮透過性を低下させ、微小循環流を改善する)、内因性カテコールアミンの放出を増強し、昇圧剤の反応性を高めることを示しています。 動物モデルでは、これらの効果により、臓器損傷が減少し、生存率が向上しました。 ただし、重病の人間への影響は不明です。

以前の研究では、ビタミン C とグルココルチコイドが相乗的に作用し、敗血症および敗血症性ショックの患者の昇圧反応性を改善する可能性があることが示唆されています。

ランダム化:

ICU 患者はできるだけ早く登録されますが、敗血症性ショックの基準を満たしてから 24 時間以内に登録されます。 患者は、静脈内ビタミンC（6時間ごとに1.5g）、チアミン（12時間ごとに200mg）およびヒドロコルチゾン（6時間ごとに50mg）を受ける治療群、または対照群のいずれかに1：1の比率で割り当てられます。ヒドロコルチゾン（6時間ごとに50mg）を単独で投与。

治療の割り当ては、コンピューター化されたシステムと隠蔽された割り当てを使用して行われます。 患者のケアに関与する臨床スタッフは、敗血症性ショックの特定と無作為化の後、できるだけ早く、試験の治療群に割り当てられた追加の薬剤を投与します。

同じ入院中にICUに再入院した患者は、それ以上の治験薬の投与を受けません。

治験治療は以下まで継続します：

• 敗血症性ショックが治る
• 患者が ICU を退室する
• ビタミンC、チアミンまたはヒドロコルチゾン療法の禁忌が生じる
• 死亡する
• 最大10日間の治療が行われました
• 介入療法に続発すると疑われる重篤な有害事象が発生します。

治験薬

この研究は非盲検研究となります：

介入群:

• 1500mg のビタミン C を 100ml の生理食塩水 (0.9% NaCl) で希釈し、1 時間かけて注入します。 投薬スケジュールは、研究治療期間中、6時間ごとに1500mgです。
• 200mg のチアミンを 100ml の生理食塩水 (0.9% NaCl) で希釈し、1 時間かけて注入します。 投与スケジュールは、12 時間ごとに 200mg です。 研究の対照群の患者は、担当する ICU スタッフの専門家の裁量で臨床的に示されている場合、チアミンを受け取ることができます。

両方のグループ（治療および対照）において、患者は、研究治療の期間中、ヒドロコルチゾン50mg IV q 6時間ごとに治療されます。 ショックが解消された後、および/または最大で7日間、ヒドロコルチゾンは漸減または中止されます.

統計分析：

当初、研究者らは、昇圧剤依存の平均 (SD) 期間を 50 (28) 時間と仮定し、臨床的に関連する昇圧剤依存の減少と生存日数の増加を特定するために必要なサンプルサイズを 120 人の患者 (グループあたり 60 人) と推定しました。 7 日間で 25% (20 時間) の昇圧剤フリー (つまり、生存日数が 41 時間から 55 時間に増加し、7 日目に昇圧剤フリー)、α レベル 0.05 で 90% の検出力。

調査員は、最初の 59 人の参加者の生存時間と昇圧剤を使用していない時間のプールされた標準偏差に基づいて、サンプル サイズを再計算しました。 59 人の患者の 7 日間の生存時間と昇圧剤のない時間のプールされた標準偏差は 51.6 時間です。

51.6 の標準偏差に基づいて 25 時間の差を検出する 90% の検出力 (両側 p 値 0.05) を得るには、この試験には 180 人の患者 (グループごとに 90 人) が必要です。 非正規性とドロップアウト/撤退の 20% のインフレを考慮すると、必要な合計サンプル サイズは 216 (グループあたり 108) です。 サンプル サイズの推定の堅牢性は、108 人の患者 (サンプル サイズの 50%) の募集後にさらに評価されます。

同意: この研究に関連する主要な倫理的問題は、医療に依存しており、生命を脅かす血行動態の不安定性を管理するための緊急の介入が必要な参加者の募集に関連しています。

1. 参加者または代理/医療の意思決定者からのインフォームド コンセント: 可能であれば、法域によって異なる法律で認められているように、参加者自身から、または患者に意思決定能力がない場合は参加者の法的代理人から同意が得られます。
2. 続行への同意: 患者または法定代理人が研究を検討し、すぐに同意を与えることが不可能または実際的でない場合、患者は同意の放棄 (またはビクトリア州の緊急時の医学研究手順) および同意を得て登録される場合があります。手順がサイトの人間研究倫理委員会 (HREC) および適用される法律の要件と一致している限り、できるだけ早く参加者の法的代理人から取得します。 適切な場合、参加者の法定代理人、そして参加者は、研究について通知され、進行中の参加に対する同意をいつでも取り消すことができます。
3. 口頭/電話による同意: 参加者の法定代理人が病院に出席して研究の時間的制約内に同意書に署名できない場合、地域の HREC ガイドラインに従って、研究への患者参加の同意を電話で得ることができます。 電話での会話は、患者の医療記録に記録する必要があります。 参加者の法的代理人が病院に通うことができるようになるとすぐに、彼らは同意書に署名するよう求められ、電話による同意が既に提供されていることに注意してください。

被験者が回復し、情報シートを検討できるようになったら、追跡調査を中止する機会が与えられます。 責任者/治療意思決定者から同意が得られる前に参加者が重大な病気の性質により死亡した場合、同意は求められず、収集されたデータが使用されます。 これは、以前に実施され、関連するHRECによって承認された他の同様の集中治療研究が続くプロセスと一致しており、すべて続行の同意が利用されています.