C-vitamin, hydrokortison och tiamin hos patienter med septisk chockförsök (VITAMINS)

Utredarna planerar att genomföra en prospektiv genomförbarhetspilot, multicenter, randomiserad, öppen studie på intensivvårdspatienter med septisk chock för att testa om intravenös administrering av högdos vitamin C (6g/d), tiamin (400mg/d) och hydrokortison (200mg/d) under maximalt tio dagar leder till en snabbare upplösningschock och vasopressorberoende.

Hypotes:

Behandling med en kombination av intravenös vitamin C, tiamin och hydrokortison minskar varaktigheten av vasopressor (mätt i timmar levande och vasopressorfri) användning censurerad efter 7 dagar jämfört med standardvård med enbart hydrokortison.

Detta är en prospektiv, genomförbarhet, pilot, multicenter, randomiserad, öppen kontrollerad studie. Denna studie kommer att utföras på sju viktorianska intensivvårdsavdelningar i Australien. Patienter som tas in på en intensivvårdsavdelning på de deltagande sjukhusen med den primära diagnosen septisk chock kommer att screenas för inkludering i denna studie.

Logisk grund:

Experimentella data har visat att både kortikosteroider och intravenöst C-vitamin dämpar frisättningen av pro-inflammatoriska mediatorer, minskar den endotelskada som är karakteristisk för sepsis (därigenom minskar endotelpermeabiliteten och förbättrar mikrocirkulationsflödet), ökar frisättningen av endogena katekolaminer och förbättrar vasopressorrespons. I djurmodeller har dessa effekter resulterat i minskad organskada och ökad överlevnad. Men deras effekt på kritiskt sjuka människor är okänd.

Tidigare forskning tyder på att vitamin C och glukokortikoider kan verka synergistiskt och förbättra vasopressorrespons hos patienter med sepsis och septisk chock.

Randomisering:

ICU-patienter kommer att skrivas in så snart som möjligt men senast 24 timmar efter att kriterierna för septisk chock har uppfyllts. Patienterna kommer att tilldelas i förhållandet 1:1 till antingen behandlingsgruppen, som får intravenöst vitamin C (1,5 g var 6:e ​​timme), tiamin (200 mg var 12:e timme) och hydrokortison (50 mg var 6:e ​​timme), eller till kontrollgruppen, får hydrokortison (50 mg var 6:e ​​timme) enbart.

Behandlingstilldelning kommer att ske med hjälp av ett datoriserat system och dold tilldelning. Den kliniska personalen som är involverad i patientvården kommer att administrera de ytterligare läkemedlen till de som tilldelats behandlingsdelen av prövningen så snart som möjligt efter identifieringen av septisk chock och randomisering.

Patienter som återinläggs på ICU under samma sjukhusvistelse kommer inte att få några ytterligare doser av studieläkemedel.

Studiebehandlingen kommer att fortsätta tills:

• Septisk chock försvinner
• Patienten lämnar ICU
• Kontraindikationer för behandling med vitamin C, tiamin eller hydrokortison uppstår
• Döden inträffar
• Högst 10 dagars behandling har administrerats
• Allvarliga biverkningar som misstänks vara sekundära till interventionsterapin utvecklas.

Studera droger

Denna studie kommer att vara en öppen studie:

Interventionsgrupp:

• 1500 mg C-vitamin späds ut i 100 ml normal koksaltlösning (0,9 % NaCl) och infunderas under 1 timme. Doseringsschemat är 1500 mg var 6:e ​​timme under hela studiebehandlingen.
• 200 mg tiamin späds i 100 ml normal koksaltlösning (0,9 % NaCl) och infunderas under 1 timme. Doseringsschemat är 200 mg var 12:e timme. Patienter i kontrollgruppen av studien kan få tiamin om det är kliniskt indicerat enligt den behandlande ICU-personalens bedömning.

I båda grupperna (behandling och kontroll) kommer patienter att behandlas med hydrokortison 50 mg IV q 6 timme under hela studiebehandlingen. Efter chockupplösning och/eller högst 7 dagar kommer hydrokortison att minska eller stoppas.

Statistisk analys:

Ursprungligen antog utredarna en genomsnittlig (SD) varaktighet av vasopressorberoende på 50 (28) timmar och uppskattade en nödvändig urvalsstorlek på 120 patienter (60 per grupp) för att identifiera en kliniskt relevant minskning av vasopressorberoende och en ökning av antalet levande dagar och vasopressorfri vid 7 dagar på 25 % (20 timmar) (dvs. öka från 41 till 55 timmar i levande dagar och vasopressorfri på dag 7) med en kraft på 90 % vid en alfanivå på 0,05.

Utredarna har räknat om provstorleken baserat på den poolade standardavvikelsen för timmar vid liv och vasopressorfria från de första 59 deltagarna. Den sammanslagna standardavvikelsen för timmar vid liv och vasopressorfria vid 7 dagar för de 59 patienterna är 51,6 timmar.

För att ha en kraft på 90 % (2-sidigt p-värde på 0,05) för att upptäcka en 25-timmarsskillnad baserat på en standardavvikelse på 51,6 kommer försöket att kräva 180 patienter (90 per grupp). Om man tillåter en inflation på 20 % för icke-normalitet och bortfall/bortfall, är den totala urvalsstorleken 216 (108 per grupp). Robustheten hos uppskattningen av urvalsstorleken kommer att bedömas ytterligare efter rekrytering av 108 patienter (50 % av urvalsstorleken).

Samtycke: De stora etiska frågorna förknippade med denna studie handlar om rekrytering av deltagare som är beroende av medicinsk vård och i behov av omedelbar intervention för att hantera livshotande hemodynamisk instabilitet.

1. Informerat samtycke från deltagare eller beslutsfattare som ersätter/medicinsk behandling: Där det är möjligt, och enligt lag, som varierar mellan olika jurisdiktioner, kommer samtycke att erhållas från deltagaren själv eller från deltagarens juridiska surrogat om patienten saknar beslutsförmåga.
2. Samtycke att fortsätta: Om det inte är möjligt eller praktiskt genomförbart för patienten eller det juridiska surrogatet att överväga studien och ge sitt samtycke omedelbart, kan patienten registreras med ett avstående från samtycke (eller medicinska forskningsförfaranden i en nödsituation i Victoria) och samtycke erhålls från deltagarens juridiska surrogat så snart som möjligt, förutsatt att proceduren är i enlighet med kraven från webbplatsens Human Research Ethics Committee (HREC) och tillämplig lagstiftning. När så är lämpligt kommer deltagarens juridiska surrogat, och i sin tur deltagaren, att informeras om studien och kommer att kunna återkalla samtycke för pågående deltagande när som helst.
3. Muntligt/telefonsamtycke: I de fall där deltagarens juridiska surrogat inte kan besöka sjukhuset för att underteckna samtyckesformuläret inom studiens tidsgränser, kan samtycke för patientens deltagande i studien erhållas via telefon i enlighet med lokala HREC-riktlinjer. Telefonsamtalet ska dokumenteras i patientens journal. Så snart deltagarens juridiska surrogat kan besöka sjukhuset kommer de att bli ombedd att underteckna ett samtyckesformulär och notera att telefonsamtycke redan lämnats.

När försökspersonerna har återhämtat sig och kan överväga informationsbladet kommer de att erbjudas möjligheten att dra sig ur studieuppföljningen. Om en deltagare avlider på grund av sin kritiska sjukdoms natur innan samtycke kunde erhållas från den ansvarige/medicinska behandlingsbeslutaren, kommer samtycke inte att sökas och data som samlas in kommer att användas. Detta är i linje med den process som följs av andra liknande intensivvårdsstudier som tidigare utförts och godkänts av relevanta hälsovårdsinstitutioner där samtycke att fortsätta har använts.