Витамин С, гидрокортизон и тиамин у пациентов с септическим шоком (VITAMINS)

Исследователи планируют провести экспериментальное проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование у пациентов отделения интенсивной терапии с септическим шоком, чтобы проверить, влияет ли внутривенное введение высоких доз витамина С (6 г/сутки) и тиамина (400 мг/сутки). и гидрокортизон (200 мг/день) в течение максимум десяти дней приводит к более быстрому разрешению шока и вазопрессорной зависимости.

Гипотеза:

Лечение комбинацией внутривенного введения витамина С, тиамина и гидрокортизона снижает продолжительность применения вазопрессоров (измеряется в часах жизни и без вазопрессоров) через 7 дней по сравнению со стандартным лечением только гидрокортизоном.

Это проспективное, осуществимое, пилотное, многоцентровое, рандомизированное, открытое контролируемое исследование. Это исследование будет проводиться в семи викторианских отделениях интенсивной терапии в Австралии. Пациенты, поступившие в отделения интенсивной терапии участвующих больниц с первичным диагнозом септического шока, будут проверены для включения в это исследование.

Обоснование:

Экспериментальные данные продемонстрировали, что как кортикостероиды, так и внутривенное введение витамина С ослабляют высвобождение провоспалительных медиаторов, уменьшают повреждение эндотелия, характерное для сепсиса (тем самым снижая проницаемость эндотелия и улучшая микроциркуляторный кровоток), увеличивают высвобождение эндогенных катехоламинов и усиливают вазопрессорную реакцию. В моделях на животных эти эффекты привели к уменьшению повреждения органов и увеличению выживаемости. Однако их влияние на людей в критическом состоянии неизвестно.

Предыдущие исследования показывают, что витамин С и глюкокортикоиды могут действовать синергически и улучшать вазопрессорную реакцию у пациентов с сепсисом и септическим шоком.

Рандомизация:

Пациенты ОИТ будут госпитализированы как можно скорее, но не позднее, чем через 24 часа после выполнения критериев септического шока. Пациенты будут распределены в соотношении 1:1 либо в группу лечения, получающую внутривенно витамин С (1,5 г каждые 6 часов), тиамин (200 мг каждые 12 часов) и гидрокортизон (50 мг каждые 6 часов), либо в контрольную группу. прием только гидрокортизона (50 мг каждые 6 часов).

Распределение лечения будет происходить с использованием компьютеризированной системы и скрытого распределения. Клинический персонал, участвующий в уходе за пациентами, будет вводить дополнительные препараты тем, кто будет назначен в лечебную группу исследования, как можно скорее после выявления септического шока и рандомизации.

Пациенты, повторно госпитализированные в отделение интенсивной терапии во время того же пребывания в больнице, не будут получать какие-либо дополнительные дозы исследуемых препаратов.

Исследуемое лечение будет продолжаться до:

• Септический шок проходит
• Пациент покидает отделение интенсивной терапии
• Возникают противопоказания к терапии витамином С, тиамином или гидрокортизоном.
• Наступает смерть
• Курс лечения составляет не более 10 дней.
• Развиваются серьезные нежелательные явления, предположительно вторичные по отношению к интервенционной терапии.

Исследовательские препараты

Это исследование будет открытым:

Группа вмешательства:

• 1500 мг витамина С разводят в 100 мл физиологического раствора (0,9% NaCl) и вливают в течение 1 часа. Схема дозирования составляет 1500 мг каждые 6 часов в течение всего периода лечения.
• 200 мг тиамина разводят в 100 мл физиологического раствора (0,9% NaCl) и вливают в течение 1 часа. Схема дозирования составляет 200 мг каждые 12 часов. Пациенты контрольной группы исследования могут получать тиамин по клиническим показаниям на усмотрение лечащего специалиста отделения интенсивной терапии.

В обеих группах (лечебная и контрольная) пациенты будут получать гидрокортизон в дозе 50 мг внутривенно каждые 6 часов в течение всего периода лечения. После разрешения шока и/или максимум в течение 7 дней введение гидрокортизона будет уменьшено или остановлено.

Статистический анализ:

Первоначально исследователи предположили, что средняя (SD) продолжительность зависимости от вазопрессоров составляет 50 (28) часов, и оценили необходимый размер выборки в 120 пациентов (по 60 в группе) для выявления клинически значимого снижения зависимости от вазопрессоров и увеличения числа дней жизни и отсутствие вазопрессоров на 7-й день 25% (20 часов) (т.е. увеличение с 41 до 55 часов дней жизни и отсутствие вазопрессоров на 7-й день) с мощностью 90% при уровне альфа 0,05.

Исследователи пересчитали размер выборки на основе объединенного стандартного отклонения количества часов жизни и отсутствия вазопрессоров у первых 59 участников. Совокупное стандартное отклонение часов жизни и отсутствия вазопрессоров через 7 дней для 59 пациентов составляет 51,6 часа.

Чтобы иметь мощность 90% (двустороннее значение р 0,05) для обнаружения 25-часовой разницы на основе стандартного отклонения 51,6, в исследовании потребуется 180 пациентов (по 90 в группе). С учетом 20-процентной инфляции для ненормальности и отсева/выбывания требуемый общий размер выборки составляет 216 (108 на группу). Надежность оценки размера выборки будет дополнительно оценена после набора 108 пациентов (50% размера выборки).

Согласие: Основные этические проблемы, связанные с этим исследованием, касаются набора участников, которые зависят от медицинской помощи и нуждаются в немедленном вмешательстве для лечения опасной для жизни гемодинамической нестабильности.

1. Информированное согласие от участника или лица, принимающего решение о заместительном/медицинском лечении: по возможности и в соответствии с законом, который различается в зависимости от юрисдикции, согласие будет получено от самого участника или от его законного представителя, если пациент не может принимать решения.
2. Согласие на продолжение: если для пациента или его законного представителя невозможно или практически невозможно рассмотреть вопрос об исследовании и дать согласие немедленно, пациент может быть включен с отказом от согласия (или процедур медицинского исследования в экстренной ситуации в штате Виктория) и согласием. получен от законного представителя участника как можно скорее, при условии, что процедура соответствует требованиям Комитета по этике исследований человека (HREC) и применимому законодательству. При необходимости законный представитель участника и, в свою очередь, сам участник будут проинформированы об исследовании и смогут отозвать согласие на продолжающееся участие в любое время.
3. Устное/телефонное согласие: В случаях, когда законный представитель участника не может явиться в больницу для подписания формы согласия в рамках временных ограничений исследования, согласие пациента на участие в исследовании может быть получено по телефону в соответствии с местными рекомендациями HREC. Телефонный разговор должен быть задокументирован в медицинской карте пациента. Как только законный суррогат участника сможет посетить больницу, его попросят подписать форму согласия и отметить, что согласие по телефону уже было предоставлено.

Как только субъекты выздоровеют и смогут рассмотреть информационный лист, им будет предложена возможность отказаться от последующего наблюдения за исследованием. Если участник умирает из-за характера своего критического заболевания до того, как можно было получить согласие от ответственного лица / лица, принимающего решения о лечении, то согласие запрашиваться не будет, а собранные данные будут использоваться. Это соответствует процессу, которому следовали другие аналогичные исследования интенсивной терапии, проведенные ранее и одобренные соответствующими HREC, во всех случаях, когда было использовано согласие на продолжение.