Studie zu Vitamin C, Hydrocortison und Thiamin bei Patienten mit septischem Schock (VITAMINS)

Die Forscher planen die Durchführung einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Durchführbarkeitspilotstudie bei Intensivpatienten mit septischem Schock, um zu testen, ob die intravenöse Verabreichung von hochdosiertem Vitamin C (6 g/d), Thiamin (400 mg/d) und Hydrocortison (200 mg/d) für maximal zehn Tage führt zu einer schnelleren Auflösung des Schocks und der Abhängigkeit von Vasopressoren.

Hypothese:

Die Behandlung mit einer Kombination aus intravenösem Vitamin C, Thiamin und Hydrocortison reduziert die Dauer der Anwendung von Vasopressoren (gemessen in Stunden am Leben und ohne Vasopressor), zensiert auf 7 Tage im Vergleich zur Standardbehandlung mit Hydrocortison allein.

Dies ist eine prospektive, durchführbare, multizentrische, randomisierte, offene, kontrollierte Pilotstudie. Diese Studie wird auf sieben viktorianischen Intensivstationen in Australien durchgeführt. Patienten, die auf einer Intensivstation der teilnehmenden Krankenhäuser mit der Primärdiagnose eines septischen Schocks aufgenommen werden, werden auf die Aufnahme in diese Studie untersucht.

Begründung:

Experimentelle Daten haben gezeigt, dass sowohl Kortikosteroide als auch intravenöses Vitamin C die Freisetzung von entzündungsfördernden Mediatoren abschwächen, die für Sepsis charakteristische Endothelschädigung reduzieren (wodurch die Endothelpermeabilität verringert und der Mikrozirkulationsfluss verbessert wird), die Freisetzung von endogenen Katecholaminen erhöht und die Vasopressor-Reaktionsfähigkeit verbessert. In Tiermodellen haben diese Wirkungen zu einer verringerten Organschädigung und einer erhöhten Überlebensrate geführt. Ihre Wirkung bei kritisch kranken Menschen ist jedoch unbekannt.

Frühere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Vitamin C und Glukokortikoide synergistisch wirken und die Vasopressor-Reaktion bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock verbessern können.

Randomisierung:

Patienten auf der Intensivstation werden so bald wie möglich, jedoch nicht später als 24 Stunden nach Erfüllung der Kriterien für einen septischen Schock aufgenommen. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 entweder der Behandlungsgruppe, die intravenös Vitamin C (1,5 g alle 6 Stunden), Thiamin (200 mg alle 12 Stunden) und Hydrocortison (50 mg alle 6 Stunden) erhält, oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Einnahme von Hydrocortison (50 mg alle 6 Stunden) allein.

Die Behandlungszuweisung erfolgt mithilfe eines computergestützten Systems und einer verdeckten Zuweisung. Das klinische Personal, das an der Patientenversorgung beteiligt ist, wird die zusätzlichen Medikamente so bald wie möglich nach der Identifizierung des septischen Schocks und der Randomisierung an diejenigen verabreichen, die dem Behandlungsarm der Studie zugewiesen wurden.

Patienten, die während desselben Krankenhausaufenthalts erneut auf die Intensivstation aufgenommen werden, erhalten keine weiteren Dosen von Studienmedikamenten.

Die Studienbehandlung wird fortgesetzt bis:

• Der septische Schock löst sich auf
• Der Patient verlässt die Intensivstation
• Es treten Kontraindikationen für eine Vitamin-C-, Thiamin- oder Hydrocortison-Therapie auf
• Der Tod tritt ein
• Es wurden maximal 10 Behandlungstage verabreicht
• Es entwickeln sich schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, von denen vermutet wird, dass sie sekundär zur Interventionstherapie sind.

Drogen studieren

Diese Studie wird eine Open-Label-Studie sein:

Interventionsgruppe:

• 1500 mg Vitamin C werden in 100 ml normaler Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) verdünnt und über 1 Stunde infundiert. Das Dosierungsschema beträgt 1500 mg alle 6 Stunden für die Dauer der Studienbehandlung.
• 200 mg Thiamin werden in 100 ml normaler Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) verdünnt und über 1 Stunde infundiert. Der Dosierungsplan beträgt 200 mg alle 12 Stunden. Patienten in der Kontrollgruppe der Studie können Thiamin erhalten, wenn dies klinisch indiziert ist, nach Ermessen des behandelnden Spezialisten des Intensivpersonals.

In beiden Gruppen (Behandlung und Kontrolle) werden die Patienten für die Dauer der Studienbehandlung mit 50 mg Hydrocortison i.v. alle 6 Stunden stündlich behandelt. Nach Auflösung des Schocks und/oder maximal 7 Tage lang wird Hydrocortison ausgeschlichen oder abgesetzt.

Statistische Analyse:

Ursprünglich gingen die Forscher von einer mittleren (SD) Dauer der Vasopressor-Abhängigkeit von 50 (28) Stunden aus und schätzten eine erforderliche Stichprobengröße von 120 Patienten (60 pro Gruppe), um eine klinisch relevante Abnahme der Vasopressor-Abhängigkeit und eine Zunahme der Lebenstage zu identifizieren vasopressorfrei nach 7 Tagen von 25 % (20 Stunden) (d. h. Anstieg von 41 auf 55 Stunden lebende und vasopressorfreie Tage am 7. Tag) mit einer Leistung von 90 % bei einem Alpha-Niveau von 0,05.

Die Ermittler haben die Stichprobengröße basierend auf der gepoolten Standardabweichung der Lebensstunden und Vasopressor-freien der ersten 59 Teilnehmer neu berechnet. Die gepoolte Standardabweichung der Lebensstunden und vasopressorfreien Stunden nach 7 Tagen für die 59 Patienten beträgt 51,6 Stunden.

Um eine 90-prozentige Trennschärfe (beidseitiger p-Wert von 0,05) zu haben, um einen 25-Stunden-Unterschied basierend auf einer Standardabweichung von 51,6 zu erkennen, wird die Studie 180 Patienten (90 pro Gruppe) benötigen. Unter Berücksichtigung einer Inflation von 20 % für Nicht-Normalität und Abbruch/Abbruch beträgt die erforderliche Gesamtstichprobengröße 216 (108 pro Gruppe). Die Robustheit der Schätzung der Stichprobengröße wird nach der Rekrutierung von 108 Patienten (50 % der Stichprobengröße) weiter bewertet.

Zustimmung: Die wichtigsten ethischen Probleme im Zusammenhang mit dieser Studie beziehen sich auf die Rekrutierung von Teilnehmern, die auf medizinische Versorgung angewiesen sind und eine sofortige Intervention zur Behandlung einer lebensbedrohlichen hämodynamischen Instabilität benötigen.

1. Einverständniserklärung des Teilnehmers oder des Entscheidungsträgers für die Ersatz-/medizinische Behandlung: Wenn möglich und gesetzlich zulässig, was je nach Rechtsprechung unterschiedlich ist, wird die Einwilligung des Teilnehmers selbst oder des gesetzlichen Vertreters des Teilnehmers eingeholt, wenn der Patient nicht entscheidungsfähig ist.
2. Zustimmung zur Fortsetzung: Wenn es dem Patienten oder dem gesetzlichen Ersatz nicht möglich oder praktikabel ist, die Studie zu prüfen und sofort seine Zustimmung zu erteilen, kann der Patient mit einem Verzicht auf die Zustimmung (oder medizinische Forschungsverfahren in einem Notfall in Victoria) und der Zustimmung aufgenommen werden so schnell wie möglich von der gesetzlichen Vertretung des Teilnehmers erhalten, vorausgesetzt, das Verfahren entspricht den Anforderungen des Human Research Ethics Committee (HREC) des Standorts und den geltenden Gesetzen. Gegebenenfalls wird die gesetzliche Vertretung des Teilnehmers und wiederum der Teilnehmer über die Studie informiert und kann jederzeit seine Zustimmung zur weiteren Teilnahme widerrufen.
3. Mündliche/telefonische Einwilligung: In Fällen, in denen die gesetzliche Vertretung des Teilnehmers nicht innerhalb der Zeitbeschränkungen der Studie im Krankenhaus erscheinen kann, um die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, kann die Einwilligung zur Teilnahme des Patienten an der Studie gemäß den lokalen HREC-Richtlinien telefonisch eingeholt werden. Das Telefongespräch ist in der Krankenakte des Patienten zu dokumentieren. Sobald der gesetzliche Vertreter des Teilnehmers das Krankenhaus besuchen kann, wird er gebeten, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben und zu vermerken, dass bereits eine telefonische Einverständniserklärung vorliegt.

Sobald die Probanden genesen sind und das Informationsblatt berücksichtigen können, wird ihnen die Möglichkeit angeboten, sich von der Studiennachsorge zurückzuziehen. Wenn ein Teilnehmer aufgrund der Art seiner kritischen Krankheit stirbt, bevor die Zustimmung der verantwortlichen Person / des Entscheidungsträgers für die medizinische Behandlung eingeholt werden konnte, wird keine Zustimmung eingeholt und die gesammelten Daten werden verwendet. Dies steht im Einklang mit dem Prozess, der von anderen ähnlichen intensivmedizinischen Studien befolgt wurde, die zuvor durchgeführt und von den zuständigen HRECs genehmigt wurden, alle, bei denen die Zustimmung zur Fortsetzung verwendet wurde.