感染性休克试验患者的维生素 C、氢化可的松和硫胺素 (VITAMINS)

研究人员计划在 ICU 感染性休克患者中进行一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的可行性试点试验，以测试静脉注射高剂量维生素 C (6g/d)、硫胺素 (400mg/d)和氢化可的松 (200mg/d) 最多 10 天会导致更快速地解决休克和血管加压药依赖性。

假设：

与单独使用氢化可的松的标准护理相比，静脉注射维生素 C、硫胺素和氢化可的松的组合治疗可缩短血管加压药的使用时间（以存活小时数和无血管加压药测量），在 7 天时截尾。

这是一项前瞻性、可行性、试点、多中心、随机、开放标签的对照试验。 这项研究将在澳大利亚的七个维多利亚重症监护病房中进行。 将对入住参与医院 ICU 并初步诊断为感染性休克的患者进行筛选以纳入本研究。

理由：

实验数据表明，皮质类固醇和静脉注射维生素 C 都会减弱促炎介质的释放，减少脓毒症的内皮损伤特征（从而降低内皮通透性并改善微循环流量），增加内源性儿茶酚胺的释放并增强血管升压反应性。 在动物模型中，这些作用导致器官损伤减少和存活率增加。 然而，它们对危重病人的影响尚不清楚。

先前的研究表明，维生素 C 和糖皮质激素可能协同作用并改善脓毒症和感染性休克患者的血管加压反应性。

随机化：

ICU 患者将尽快入组，但不得迟于满足感染性休克标准后 24 小时。 患者将以 1:1 的比例分配到接受静脉注射维生素 C（每 6 小时 1.5 克）、硫胺素（每 12 小时 200 毫克）和氢化可的松（每 6 小时 50 毫克）的治疗组或对照组，单独接受氢化可的松（每 6 小时 50 毫克）。

治疗分配将使用计算机化系统和隐蔽分配进行。 参与患者护理的临床工作人员将在确定感染性休克和随机化后尽快将额外的药物给予分配给试验治疗组的药物。

在同一次住院期间再次入住 ICU 的患者将不会再接受任何剂量的研究药物。

研究治疗将持续至：

• 感染性休克消退
• 病人离开ICU
• 出现维生素 C、硫胺素或氢化可的松治疗的禁忌症
• 死亡发生
• 已进行最多 10 天的治疗
• 出现怀疑继发于干预治疗的严重不良事件。

研究药物

这项研究将是一项开放标签研究：

干预组：

• 将 1500 毫克维生素 C 稀释在 100 毫升生理盐水（0.9% NaCl）中，并输注 1 小时以上。 在研究治疗期间，给药方案为每 6 小时 1500 毫克。
• 将 200 毫克硫胺素稀释在 100 毫升生理盐水（0.9% NaCl）中，并输注超过 1 小时。 给药方案为每 12 小时 200 毫克。 如果在主治 ICU 工作人员专家的判断下有临床指征，则研究对照组中的患者可以接受硫胺素。

在两组（治疗组和对照组）中，患者将在研究治疗期间每 6 小时一次接受氢化可的松 50mg IV 治疗。 在休克解决和/或最多 7 天后，氢化可的松将逐渐减少或停止。

统计分析：

最初，研究人员假设血管加压药依赖的平均 (SD) 持续时间为 50 (28) 小时，并估计需要 120 名患者（每组 60 名）的样本量，以确定临床相关的血管加压药依赖性降低和存活天数增加以及在第 7 天 25%（20 小时）时无血管加压药（即存活天数从 41 小时增加到 55 小时且在第 7 天无血管加压药），α 水平为 0.05 时功效为 90%。

研究人员根据前 59 名参与者的存活时间和无血管加压药的合并标准差重新计算了样本量。 59 名患者在 7 天时存活时间和无血管加压药的合并标准差为 51.6 小时。

要以 90% 的功效（2 侧 p 值为 0.05）检测基于标准差 51.6 的 25 小时差异，该试验将需要 180 名患者（每组 90 名）。 考虑到非正态性和辍学/退出的 20% 通货膨胀，所需的总样本量为 216（每组 108）。 在招募 108 名患者（样本量的 50%）后，将进一步评估样本量估计的稳健性。

同意：与本研究相关的主要伦理问题涉及招募依赖医疗护理且需要立即干预以管理危及生命的血液动力学不稳定的参与者。

1. 参与者或替代/医疗决策者的知情同意：在可能的情况下，并根据不同司法管辖区不同的法律授权，如果患者缺乏决策能力，将征得参与者本人或参与者的合法代理人的同意。
2. 同意继续：如果患者或合法代理人不可能或不切实际地考虑研究并立即表示同意，患者可能会在放弃同意（或维多利亚州紧急情况下的医学研究程序）和同意的情况下被招募尽快从参与者的合法代理人那里获得，前提是该程序符合站点人类研究伦理委员会 (HREC) 和适用法律的要求。 在适当的时候，参与者的合法代理人以及参与者将被告知该研究，并且能够随时撤回对继续参与的同意。
3. 口头/电话同意：如果参与者的合法代理人无法在研究的时间限制内到医院签署同意书，则可以根据当地 HREC 指南通过电话获得患者参与研究的同意。 电话交谈必须记录在患者的病历中。 一旦参与者的合法代理人能够到医院就诊，他们将被要求签署一份同意书，并注意已经提供了电话同意书。

一旦受试者康复并能够考虑信息表，他们将有机会退出研究随访。 如果参与者在能够从负责人/医疗决策者那里获得同意之前由于其危重疾病的性质而死亡，则将不会征求同意并使用收集的数据。 这与之前进行的其他类似重症监护研究所遵循的过程一致，并得到相关 HREC 的批准，所有这些研究都征得同意继续进行。