Witamina C, hydrokortyzon i tiamina u pacjentów z próbą wstrząsu septycznego (VITAMINS)

Badacze planują przeprowadzenie prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania wykonalności na pacjentach oddziałów intensywnej terapii ze wstrząsem septycznym, aby sprawdzić, czy dożylne podawanie dużych dawek witaminy C (6 g/d), tiaminy (400 mg/d) i hydrokortyzon (200 mg/d) przez maksymalnie dziesięć dni prowadzi do szybszego ustąpienia wstrząsu i uzależnienia od wazopresora.

Hipoteza:

Leczenie kombinacją dożylnej witaminy C, tiaminy i hydrokortyzonu skraca czas stosowania wazopresora (mierzony godzinami życia i bez wazopresora) cenzurowany po 7 dniach w porównaniu ze standardową terapią samym hydrokortyzonem.

Jest to prospektywne, wykonalne, pilotażowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie otwarte. Badanie to zostanie przeprowadzone na siedmiu wiktoriańskich oddziałach intensywnej terapii w Australii. Pacjenci przyjęci na oddział intensywnej terapii uczestniczących szpitali z pierwotną diagnozą wstrząsu septycznego zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem włączenia do tego badania.

Racjonalne uzasadnienie:

Dane eksperymentalne wykazały, że zarówno kortykosteroidy, jak i podawana dożylnie witamina C osłabiają uwalnianie mediatorów prozapalnych, zmniejszają uszkodzenie śródbłonka charakterystyczne dla posocznicy (w ten sposób zmniejszając przepuszczalność śródbłonka i poprawiając przepływ mikrokrążenia), zwiększają uwalnianie endogennych katecholamin i wzmacniają reakcję wazopresyjną. W modelach zwierzęcych efekty te doprowadziły do ​​zmniejszenia uszkodzenia narządów i zwiększenia przeżywalności. Jednak ich wpływ na krytycznie chorych ludzi jest nieznany.

Wcześniejsze badania sugerują, że witamina C i glikokortykosteroidy mogą działać synergistycznie i poprawiać reakcję wazopresyjną u pacjentów z posocznicą i wstrząsem septycznym.

Randomizacja:

Pacjenci OIT będą przyjmowani jak najszybciej, ale nie później niż 24 godziny po spełnieniu kryteriów wstrząsu septycznego. Pacjenci zostaną przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy leczonej, otrzymującej dożylnie witaminę C (1,5 g co 6 godzin), tiaminę (200 mg co 12 godzin) i hydrokortyzon (50 mg co 6 godzin) lub do grupy kontrolnej, otrzymujących sam hydrokortyzon (50 mg co 6 godzin).

Przydział leczenia będzie odbywał się za pomocą systemu komputerowego i przydziału ukrytego. Personel kliniczny zaangażowany w opiekę nad pacjentem poda dodatkowe leki osobom przydzielonym do grupy terapeutycznej badania tak szybko, jak to możliwe po stwierdzeniu wstrząsu septycznego i randomizacji.

Pacjenci ponownie przyjęci na OIOM podczas tego samego pobytu w szpitalu nie otrzymają żadnych dalszych dawek badanych leków.

Leczenie w ramach badania będzie kontynuowane do:

• Wstrząs septyczny ustępuje
• Pacjent opuszcza OIOM
• Pojawiają się przeciwwskazania do terapii witaminą C, tiaminą lub hydrokortyzonem
• Następuje śmierć
• Podano maksymalnie 10 dni leczenia
• Rozwijają się poważne zdarzenia niepożądane, które mogą być wtórne do terapii interwencyjnej.

Lekarstwa do nauki

To badanie będzie badaniem otwartym:

Grupa interwencyjna:

• 1500 mg witaminy C należy rozcieńczyć w 100 ml soli fizjologicznej (0,9% NaCl) i podawać w infuzji przez 1 godzinę. Schemat dawkowania wynosi 1500 mg co 6 godzin przez cały czas trwania badanego leku.
• 200 mg tiaminy zostanie rozcieńczone w 100 ml soli fizjologicznej (0,9% NaCl) i podawane w infuzji przez 1 godzinę. Schemat dawkowania to 200 mg co 12 godzin. Pacjenci w grupie kontrolnej badania mogą otrzymywać tiaminę, jeśli jest to klinicznie wskazane, według uznania specjalisty personelu OIT.

W obu grupach (leczonej i kontrolnej) pacjenci będą leczeni hydrokortyzonem w dawce 50 mg dożylnie co 6 godzin przez cały czas trwania badanego leczenia. Po ustąpieniu wstrząsu i/lub maksymalnie przez 7 dni Hydrokortyzon zostanie stopniowo odstawiony lub zatrzymany.

Analiza statystyczna:

Pierwotnie badacze przyjęli średni (SD) czas trwania uzależnienia od wazopresora na 50 (28) godzin i oszacowali wymaganą wielkość próby 120 pacjentów (60 na grupę) w celu zidentyfikowania klinicznie istotnego zmniejszenia uzależnienia od wazopresora i zwiększenia liczby dni życia i brak wazopresora w 7 dniu 25% (20 godzin) (tj. wzrost z 41 do 55 godzin dni życia i brak wazopresora w dniu 7) z mocą 90% na poziomie alfa 0,05.

Badacze ponownie obliczyli wielkość próby na podstawie zbiorczego odchylenia standardowego godzin życia i wolnych od wazopresorów pierwszych 59 uczestników. Zsumowane odchylenie standardowe godzin żywych i wolnych od wazopresora po 7 dniach dla 59 pacjentów wynosi 51,6 godziny.

Aby mieć 90% moc (dwustronna wartość p 0,05) do wykrycia 25-godzinnej różnicy w oparciu o odchylenie standardowe 51,6, badanie będzie wymagało 180 pacjentów (90 na grupę). Uwzględniając 20% inflację w przypadku nienormalności i rezygnacji/wycofania, wymagana całkowita wielkość próby wynosi 216 (108 na grupę). Solidność oszacowania wielkości próby będzie dalej oceniana po rekrutacji 108 pacjentów (50% wielkości próby).

Zgoda: Główne kwestie etyczne związane z tym badaniem dotyczą rekrutacji uczestników, którzy są zależni od opieki medycznej i potrzebują natychmiastowej interwencji w leczeniu zagrażającej życiu niestabilności hemodynamicznej.

1. Świadoma zgoda uczestnika lub podmiotu podejmującego decyzję o leczeniu zastępczym/leczeniu medycznym: Tam, gdzie to możliwe i zgodnie z prawem, które różni się w zależności od jurysdykcji, zgoda zostanie uzyskana od samego uczestnika lub od prawnego zastępcy uczestnika, jeśli pacjent nie ma zdolności do podejmowania decyzji.
2. Zgoda na kontynuację: Jeżeli nie jest możliwe lub wykonalne, aby pacjent lub jego zastępca prawny rozważyli udział w badaniu i natychmiast wyrazili zgodę, pacjent może zostać włączony do badania ze zrzeczeniem się zgody (lub procedur badań medycznych w nagłych przypadkach w Wiktorii) i zgodą uzyskany od zastępcy prawnego uczestnika tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że procedura jest zgodna z wymaganiami Komitetu ds. W stosownych przypadkach zastępca prawny uczestnika, a z kolei sam uczestnik, zostaną poinformowani o badaniu i będą mogli w dowolnym momencie wycofać zgodę na dalsze uczestnictwo.
3. Zgoda ustna/telefoniczna: W przypadkach, gdy zastępca prawny uczestnika nie może stawić się w szpitalu w celu podpisania formularza zgody w ramach ograniczeń czasowych badania, zgodę na udział pacjenta w badaniu można uzyskać telefonicznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi HREC. Rozmowę telefoniczną należy udokumentować w dokumentacji medycznej pacjenta. Gdy tylko zastępca prawny uczestnika będzie mógł przybyć do szpitala, zostanie poproszony o podpisanie formularza zgody i odnotowanie, że zgoda została już wyrażona telefonicznie.

Gdy uczestnicy wyzdrowieją i będą mogli zapoznać się z arkuszem informacyjnym, otrzymają możliwość wycofania się z kontynuacji badania. Jeśli uczestnik umrze z powodu natury swojej krytycznej choroby, zanim możliwe było uzyskanie zgody od osoby odpowiedzialnej / osoby podejmującej decyzje dotyczące leczenia, wówczas zgoda nie będzie wymagana, a zebrane dane zostaną wykorzystane. Jest to zgodne z procesem zastosowanym w innych podobnych badaniach intensywnej terapii, przeprowadzonych wcześniej i zatwierdzonych przez odpowiednie HREC, we wszystkich przypadkach, w których wykorzystano zgodę na kontynuację.