O ensaio de vitamina C, hidrocortisona e tiamina em pacientes com choque séptico (VITAMINS)

Os investigadores planejam conduzir um estudo piloto de viabilidade prospectivo, multicêntrico, randomizado, aberto, em pacientes de UTI com choque séptico para testar se a administração intravenosa de altas doses de Vitamina C (6g/d), Tiamina (400mg/d) e Hidrocortisona (200mg/d) por no máximo dez dias leva a um choque de resolução mais rápida e dependência de vasopressores.

Hipótese:

O tratamento com uma combinação de vitamina C intravenosa, tiamina e hidrocortisona reduz a duração do uso do vasopressor (medido por horas de vida e sem vasopressor) censurado em 7 dias em comparação com o tratamento padrão com hidrocortisona isoladamente.

Este é um estudo prospectivo, de viabilidade, piloto, multicêntrico, randomizado, aberto e controlado. Este estudo será realizado em sete UTIs Victorian na Austrália. Os pacientes internados em uma UTI dos hospitais participantes com o diagnóstico principal de choque séptico serão triados para inclusão neste estudo.

Justificativa:

Dados experimentais demonstraram que tanto os corticosteroides quanto a vitamina C intravenosa atenuam a liberação de mediadores pró-inflamatórios, reduzem a lesão endotelial característica da sepse (reduzindo assim a permeabilidade endotelial e melhorando o fluxo microcirculatório), aumentam a liberação de catecolaminas endógenas e aumentam a capacidade de resposta dos vasopressores. Em modelos animais, esses efeitos resultaram em redução da lesão de órgãos e aumento da sobrevida. No entanto, seu efeito em humanos gravemente doentes é desconhecido.

Pesquisas anteriores sugerem que a vitamina C e os glicocorticóides podem atuar sinergicamente e melhorar a resposta vasopressora em pacientes com sepse e choque séptico.

Randomização:

Os pacientes da UTI serão inscritos o mais rápido possível, mas não mais que 24 horas após preencherem os critérios para choque séptico. Os pacientes serão alocados na proporção de 1:1 para o grupo de tratamento, recebendo vitamina C intravenosa (1,5g a cada 6 horas), tiamina (200mg a cada 12 horas) e hidrocortisona (50mg a cada 6 horas), ou ao grupo controle, recebendo Hidrocortisona (50mg a cada 6 horas) isoladamente.

A alocação do tratamento ocorrerá usando um sistema computadorizado e alocação oculta. A equipe clínica envolvida no atendimento ao paciente administrará os medicamentos adicionais àqueles alocados para o braço de tratamento do estudo o mais rápido possível após a identificação do choque séptico e randomização.

Os pacientes readmitidos na UTI durante a mesma internação não receberão mais nenhuma dose dos medicamentos do estudo.

O Tratamento do Estudo continuará até:

• O choque séptico resolve
• O paciente sai da UTI
• Surgem contra-indicações à terapia com vitamina C, tiamina ou hidrocortisona
• A morte ocorre
• Foi administrado um máximo de 10 dias de tratamento
• Ocorrem eventos adversos graves suspeitos de serem secundários à terapia de intervenção.

Drogas do estudo

Este estudo será um estudo de rótulo aberto:

Grupo de intervenção:

• 1500 mg de vitamina C serão diluídos em 100 ml de solução salina normal (0,9% NaCl) e infundidos durante 1 hora. O esquema de dosagem é de 1500 mg a cada 6 horas durante o tratamento do estudo.
• 200 mg de tiamina serão diluídos em 100 ml de solução salina normal (0,9% NaCl) e infundidos durante 1 hora. O esquema posológico é de 200 mg a cada 12 horas. Os pacientes do grupo controle do estudo podem receber tiamina se clinicamente indicado, a critério do especialista da equipe da UTI.

Em ambos os grupos (tratamento e controle), os pacientes serão tratados com hidrocortisona 50 mg IV a cada 6 horas durante o tratamento do estudo. Após a resolução do choque e/ou no máximo por 7 dias, a hidrocortisona será reduzida ou interrompida.

Análise estatística:

Originalmente, os investigadores assumiram uma duração média (DP) da dependência de vasopressores de 50 (28) horas e estimaram um tamanho de amostra necessário de 120 pacientes (60 por grupo) para identificar uma diminuição clinicamente relevante da dependência de vasopressores e um aumento nos dias de vida e vasopressor livre em 7 dias de 25% (20 horas) (ou seja, aumento de 41 para 55 horas de dias de vida e vasopressor livre no dia 7) com um poder de 90% em um nível alfa de 0,05.

Os investigadores recalcularam o tamanho da amostra com base no desvio padrão combinado de horas vivas e sem vasopressores dos primeiros 59 participantes. O desvio padrão combinado de horas vivas e livres de vasopressores em 7 dias para os 59 pacientes é de 51,6 horas.

Para ter um poder de 90% (valor p bilateral de 0,05) para detectar uma diferença de 25 horas com base em um desvio padrão de 51,6, o estudo exigirá 180 pacientes (90 por grupo). Permitindo uma inflação de 20% para não normalidade e abandono/retirada, o tamanho total da amostra necessário é de 216 (108 por grupo). A robustez da estimativa do tamanho da amostra será avaliada posteriormente após o recrutamento de 108 pacientes (50% do tamanho da amostra).

Consentimento: As principais questões éticas associadas a este estudo envolvem o recrutamento de participantes que dependem de cuidados médicos e precisam de intervenção imediata para o manejo de instabilidade hemodinâmica com risco de vida.

1. Consentimento informado do participante ou substituto/decisor do tratamento médico: Sempre que possível, e conforme autorizado por lei, que varia entre as jurisdições, o consentimento será obtido do próprio participante ou do representante legal do participante se o paciente não tiver capacidade de tomada de decisão.
2. Consentimento para continuar: Onde não for possível ou praticável para o paciente ou o substituto legal considerar o estudo e dar consentimento imediatamente, o paciente pode ser inscrito com uma isenção de consentimento (ou procedimentos de pesquisa médica em uma emergência em Victoria) e consentimento obtido do responsável legal do participante o mais rápido possível, desde que o procedimento esteja de acordo com as exigências do Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos (HREC) do local e legislação aplicável. Quando apropriado, o representante legal do participante e, por sua vez, o participante, serão informados sobre o estudo e poderão retirar o consentimento para a participação em andamento a qualquer momento.
3. Consentimento verbal/por telefone: nos casos em que o representante legal do participante não puder comparecer ao hospital para assinar o formulário de consentimento dentro do prazo do estudo, o consentimento para a participação do paciente no estudo pode ser obtido por telefone, de acordo com as diretrizes locais do HREC. A conversa telefônica deve ser documentada no prontuário do paciente. Assim que o substituto legal do participante puder comparecer ao hospital, ele será solicitado a assinar um formulário de consentimento e observar que o consentimento por telefone já foi fornecido.

Assim que os indivíduos estiverem recuperados e puderem considerar a folha de informações, será oferecida a eles a oportunidade de retirar-se do acompanhamento do estudo. Se um participante falecer devido à natureza de sua doença crítica antes que o consentimento pudesse ser obtido da pessoa responsável/responsável pelo tratamento médico, o consentimento não será solicitado e os dados coletados serão usados. Isso está de acordo com o processo seguido por outros estudos de terapia intensiva semelhantes conduzidos anteriormente e aprovados pelos HRECs relevantes, todos nos quais o consentimento para continuar foi utilizado.