Vitamin C, hydrokortison og tiamin hos pasienter med septisk sjokkforsøk (VITAMINS)

Etterforskerne planlegger å gjennomføre en gjennomførbarhetspilot, prospektiv, multisenter, randomisert, åpen studie på ICU-pasienter med septisk sjokk for å teste om intravenøs administrering av høydose vitamin C (6g/d), tiamin (400mg/d) og hydrokortison (200 mg/d) i maksimalt ti dager fører til raskere oppløsning av sjokk og vasopressoravhengighet.

Hypotese:

Behandling med en kombinasjon av intravenøs vitamin C, tiamin og hydrokortison reduserer varigheten av vasopressor (målt etter timer i live og vasopressorfri) bruk sensurert etter 7 dager sammenlignet med standardbehandling med hydrokortison alene.

Dette er en prospektiv, gjennomførbarhet, pilot, multisenter, randomisert, åpen kontrollert studie. Denne studien vil bli utført på syv viktorianske intensivavdelinger i Australia. Pasienter som legges inn på en intensivavdeling på de deltakende sykehusene med den primære diagnosen septisk sjokk vil bli screenet for inkludering i denne studien.

Begrunnelse:

Eksperimentelle data har vist at både kortikosteroider og intravenøst ​​vitamin C demper frigjøringen av pro-inflammatoriske mediatorer, reduserer endotelskaden som er karakteristisk for sepsis (derved reduserer endotelial permeabilitet og forbedrer mikrosirkulasjonsstrømmen), øker frigjøringen av endogene katekolaminer og forbedrer vasopressorrespons. I dyremodeller har disse effektene resultert i redusert organskade og økt overlevelse. Effekten deres hos kritisk syke mennesker er imidlertid ukjent.

Tidligere forskning tyder på at vitamin C og glukokortikoider kan virke synergistisk og forbedre vasopressorrespons hos pasienter med sepsis og septisk sjokk.

Randomisering:

ICU-pasienter vil bli registrert så snart som mulig, men ikke senere enn 24 timer etter at kriteriene for septisk sjokk er oppfylt. Pasientene vil bli tildelt i forholdet 1:1 til enten behandlingsgruppen, som får intravenøs vitamin C (1,5 g hver 6. time), tiamin (200 mg hver 12. time) og hydrokortison (50 mg hver 6. time), eller til kontrollgruppen, får hydrokortison (50 mg hver 6. time) alene.

Behandlingstildeling vil skje ved hjelp av et datastyrt system og skjult tildeling. Det kliniske personalet som er involvert i pasientbehandlingen vil administrere tilleggsmedisinene til de som er allokert til behandlingsdelen av studien så snart som mulig etter identifisering av septisk sjokk og randomisering.

Pasienter som gjeninnlegges på intensivavdelingen under samme sykehusopphold vil ikke motta ytterligere doser av studiemedikamenter.

Studiebehandlingen vil fortsette til:

• Septisk sjokk forsvinner
• Pasienten forlater intensivavdelingen
• Kontraindikasjoner for vitamin C, tiamin eller hydrokortisonbehandling oppstår
• Døden inntreffer
• Maksimalt 10 dagers behandling er gitt
• Alvorlige bivirkninger som mistenkes å være sekundære til intervensjonsterapien utvikles.

Studer narkotika

Denne studien vil være en åpen studie:

Intervensjonsgruppe:

• 1500 mg C-vitamin vil bli fortynnet i 100 ml normal saltvann (0,9 % NaCl) og tilføres i løpet av 1 time. Doseringsskjemaet er 1500 mg hver 6. time under studiebehandlingens varighet.
• 200 mg tiamin vil bli fortynnet i 100 ml normal saltvann (0,9 % NaCl) og infunderes i løpet av 1 time. Doseringsskjemaet er 200 mg hver 12. time. Pasienter i kontrollgruppen av studien kan motta tiamin hvis det er klinisk indisert etter skjønn fra den behandlende ICU-personalet.

I begge gruppene (behandling og kontroll) vil pasientene bli behandlet med hydrokortison 50mg IV q 6 time under studiebehandlingens varighet. Etter sjokkoppløsning og/eller maksimalt 7 dager vil hydrokortison trappes ned eller stoppes.

Statistisk analyse:

Opprinnelig antok etterforskerne en gjennomsnittlig (SD) varighet av vasopressoravhengighet på 50 (28) timer og estimerte en nødvendig prøvestørrelse på 120 pasienter (60 per gruppe) for å identifisere en klinisk relevant reduksjon av vasopressoravhengighet og en økning i antall dager i live og vasopressorfri etter 7 dager på 25 % (20 timer) (dvs. økning fra 41 til 55 timer levende dager og vasopressorfri på dag 7) med en kraft på 90 % ved et alfanivå på 0,05.

Etterforskerne har beregnet prøvestørrelsen på nytt basert på det samlede standardavviket for timer i live og vasopressorfrie for de første 59 deltakerne. Det samlede standardavviket for timer i live og vasopressorfri etter 7 dager for de 59 pasientene er 51,6 timer.

For å ha 90 % kraft (2-sidig p-verdi på 0,05) til å oppdage en 25-timers forskjell basert på et standardavvik på 51,6, vil forsøket kreve 180 pasienter (90 per gruppe). Tillater en inflasjon på 20 % for ikke-normalitet og frafall/uttak, er den nødvendige totale prøvestørrelsen 216 (108 per gruppe). Robustheten til prøvestørrelsesestimatet vil bli ytterligere vurdert etter rekruttering av 108 pasienter (50 % av utvalgsstørrelsen).

Samtykke: De store etiske spørsmålene knyttet til denne studien er knyttet til rekruttering av deltakere som er avhengige av medisinsk behandling og som trenger umiddelbar intervensjon for å håndtere livstruende hemodynamisk ustabilitet.

1. Informert samtykke fra deltaker eller vikar/beslutningstaker for medisinsk behandling: Der det er mulig, og etter lov, som varierer mellom jurisdiksjoner, vil samtykke innhentes fra deltakeren selv eller fra deltakerens juridiske surrogat dersom pasienten mangler beslutningsevne.
2. Samtykke til å fortsette: Der det ikke er mulig eller praktisk mulig for pasienten eller det juridiske surrogatet å vurdere studien og gi samtykke umiddelbart, kan pasienten bli registrert med et samtykke (eller medisinske forskningsprosedyrer i en nødsituasjon i Victoria) og samtykke innhentet fra deltakerens juridiske surrogat så snart som mulig, forutsatt at prosedyren er i samsvar med kravene til nettstedets Human Research Ethics Committee (HREC) og gjeldende lovgivning. Når det er hensiktsmessig, vil deltakerens juridiske stedfortreder, og på sin side deltakeren, bli informert om studien og vil når som helst kunne trekke tilbake samtykket for pågående deltakelse.
3. Muntlig/telefonisk samtykke: I tilfeller der deltakerens juridiske surrogat ikke kan møte på sykehuset for å signere samtykkeskjemaet innenfor studiens tidsbegrensninger, kan samtykke for pasientdeltagelse i studien innhentes over telefon i henhold til lokale HREC-retningslinjer. Telefonsamtalen skal dokumenteres i pasientens journal. Så snart deltakerens juridiske surrogat er i stand til å møte på sykehuset, vil de bli bedt om å signere et samtykkeskjema og merke seg at telefonsamtykke allerede var gitt.

Når forsøkspersonene er gjenopprettet og er i stand til å vurdere informasjonsarket, vil de bli tilbudt muligheten til å trekke seg fra studieoppfølgingen. Hvis en deltaker dør på grunn av karakteren av sin kritiske sykdom før samtykke var i stand til å innhentes fra den ansvarlige/beslutningstaker for medisinsk behandling, vil det ikke bli innhentet samtykke og data som samles inn vil bli brukt. Dette er i tråd med prosessen etterfulgt av andre lignende intensivbehandlingsstudier utført tidligere og godkjent av de relevante HREC-ene, alle der samtykke til å fortsette har blitt benyttet.