Ensayo de vitamina C, hidrocortisona y tiamina en pacientes con shock séptico (VITAMINS)

Los investigadores planean realizar un ensayo piloto prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, abierto y de factibilidad en pacientes de la UCI con shock séptico para evaluar si la administración intravenosa de dosis altas de vitamina C (6 g/d), tiamina (400 mg/d) e hidrocortisona (200 mg/día) durante un máximo de diez días conduce a una resolución más rápida del shock y la dependencia vasopresora.

Hipótesis:

El tratamiento con una combinación de vitamina C, tiamina e hidrocortisona por vía intravenosa reduce la duración del uso de vasopresores (medido por horas con vida y sin vasopresores) censurado a los 7 días en comparación con la atención estándar con hidrocortisona sola.

Se trata de un ensayo controlado prospectivo, de viabilidad, piloto, multicéntrico, aleatorizado y abierto. Este estudio se realizará en siete UCI de Victoria en Australia. Los pacientes ingresados ​​en una UCI de los hospitales participantes con el diagnóstico principal de shock séptico serán seleccionados para su inclusión en este estudio.

Razón fundamental:

Los datos experimentales han demostrado que tanto los corticosteroides como la vitamina C intravenosa atenúan la liberación de mediadores proinflamatorios, reducen la lesión endotelial característica de la sepsis (reduciendo así la permeabilidad endotelial y mejorando el flujo microcirculatorio), aumentan la liberación de catecolaminas endógenas y mejoran la respuesta vasopresora. En modelos animales, estos efectos han dado como resultado una reducción de las lesiones de órganos y un aumento de la supervivencia. Sin embargo, se desconoce su efecto en humanos gravemente enfermos.

Investigaciones anteriores sugieren que la vitamina C y los glucocorticoides pueden actuar de forma sinérgica y mejorar la respuesta vasopresora en pacientes con sepsis y shock séptico.

Aleatorización:

Los pacientes de la UCI se inscribirán lo antes posible, pero a más tardar 24 horas después de cumplir los criterios de shock séptico. Los pacientes serán asignados en una proporción de 1:1 al grupo de tratamiento, que recibe vitamina C por vía intravenosa (1,5 g cada 6 horas), tiamina (200 mg cada 12 horas) e hidrocortisona (50 mg cada 6 horas), o al grupo de control, recibiendo hidrocortisona (50 mg cada 6 horas) sola.

La asignación al tratamiento se realizará mediante un sistema computarizado y asignación oculta. El personal clínico involucrado en la atención del paciente administrará los medicamentos adicionales a los asignados al brazo de tratamiento del ensayo tan pronto como sea posible después de la identificación del shock séptico y la aleatorización.

Los pacientes readmitidos en la UCI durante la misma estadía en el hospital no recibirán más dosis de los medicamentos del estudio.

El tratamiento del estudio continuará hasta que:

• El shock séptico se resuelve
• El paciente sale de la UCI
• Surgen contraindicaciones para la terapia con vitamina C, tiamina o hidrocortisona
• Ocurre la muerte
• Se ha administrado un máximo de 10 días de tratamiento.
• Se desarrollan eventos adversos graves sospechosos de ser secundarios a la terapia de intervención.

Medicamentos de estudio

Este estudio será un estudio de etiqueta abierta:

Grupo de intervención:

• Se diluirán 1500 mg de vitamina C en 100 ml de solución salina normal (0,9 % NaCl) y se infundirán durante 1 hora. El programa de dosificación es de 1500 mg cada 6 horas durante la duración del tratamiento del estudio.
• Se diluirán 200 mg de tiamina en 100 ml de solución salina normal (0,9 % NaCl) y se infundirán durante 1 hora. El horario de dosificación es de 200 mg cada 12 horas. Los pacientes en el grupo de control del estudio pueden recibir tiamina si está clínicamente indicado a discreción del especialista del personal de la UCI que los atiende.

En ambos grupos (tratamiento y control), los pacientes serán tratados con 50 mg de hidrocortisona IV cada 6 horas durante el tratamiento del estudio. Después de la resolución del shock y/o un máximo de 7 días, la hidrocortisona se reducirá o suspenderá.

Análisis estadístico:

Originalmente, los investigadores asumieron una duración media (DE) de la dependencia de los vasopresores de 50 (28) horas y calcularon un tamaño de muestra requerido de 120 pacientes (60 por grupo) para identificar una disminución clínicamente relevante de la dependencia de los vasopresores y un aumento en los días de vida y sin vasopresores a los 7 días del 25% (20 horas) (es decir, aumento de 41 a 55 horas de días vivos y sin vasopresores al día 7) con una potencia del 90% a un nivel alfa de 0,05.

Los investigadores han vuelto a calcular el tamaño de la muestra en función de la desviación estándar combinada de las horas vivas y libres de vasopresores de los primeros 59 participantes. La desviación estándar agrupada de las horas vivas y libres de vasopresores a los 7 días para los 59 pacientes es de 51,6 horas.

Para tener un poder del 90 % (valor p bilateral de 0,05) para detectar una diferencia de 25 horas basada en una desviación estándar de 51,6, el ensayo requerirá 180 pacientes (90 por grupo). Permitiendo una inflación del 20 % por no normalidad y abandono/retiro, el tamaño de muestra total requerido es 216 (108 por grupo). La solidez de la estimación del tamaño de la muestra se evaluará más a fondo después del reclutamiento de 108 pacientes (50 % del tamaño de la muestra).

Consentimiento: Los principales problemas éticos asociados con este estudio se relacionan con el reclutamiento de participantes que dependen de la atención médica y que necesitan una intervención inmediata para el manejo de la inestabilidad hemodinámica potencialmente mortal.

1. Consentimiento informado del participante o suplente/tomador de decisiones de tratamiento médico: Siempre que sea posible, y según lo autorice la ley, que varía según las jurisdicciones, se obtendrá el consentimiento del propio participante o del representante legal del participante si el paciente carece de capacidad para tomar decisiones.
2. Consentimiento para continuar: cuando no sea posible o factible que el paciente o el sustituto legal consideren el estudio y den su consentimiento de inmediato, el paciente puede inscribirse con una renuncia al consentimiento (o procedimientos de investigación médica en una emergencia en Victoria) y consentimiento obtenido del sustituto legal del participante tan pronto como sea posible, siempre que el procedimiento esté de acuerdo con los requisitos del Comité de Ética de Investigación Humana (HREC) del sitio y la legislación aplicable. Cuando corresponda, el sustituto legal del participante y, a su vez, el participante, serán informados del estudio y podrán retirar el consentimiento para la participación continua en cualquier momento.
3. Consentimiento verbal/teléfono: en los casos en que el sustituto legal del participante no pueda asistir al hospital para firmar el formulario de consentimiento dentro de los límites de tiempo del estudio, el consentimiento para la participación del paciente en el estudio se puede obtener por teléfono de acuerdo con las pautas locales de HREC. La conversación telefónica debe quedar documentada en la historia clínica del paciente. Tan pronto como el sustituto legal del participante pueda asistir al hospital, se le pedirá que firme un formulario de consentimiento y tenga en cuenta que ya se proporcionó el consentimiento por teléfono.

Una vez que los sujetos se recuperen y puedan considerar la hoja de información, se les ofrecerá la oportunidad de retirarse del seguimiento del estudio. Si un participante muere debido a la naturaleza de su enfermedad grave antes de que se pudiera obtener el consentimiento de la persona responsable/tomadora de decisiones sobre el tratamiento médico, no se solicitará el consentimiento y se utilizarán los datos recopilados. Esto está en consonancia con el proceso seguido por otros estudios de cuidados intensivos similares realizados previamente y aprobados por los HREC relevantes, todos en los que se ha utilizado el consentimiento para continuar.