C-vitamin, hydrocortison og thiamin hos patienter med septisk chokforsøg (VITAMINS)

Efterforskerne planlægger at gennemføre et prospektivt, multicenter, randomiseret, åbent, forsøg med ICU-patienter med septisk shock for at teste, om intravenøs administration af højdosis C-vitamin (6g/d), thiamin (400mg/d) og Hydrocortison (200 mg/d) i maksimalt ti dage fører til en hurtigere opløsning af shock og vasopressorafhængighed.

Hypotese:

Behandling med en kombination af intravenøs C-vitamin, thiamin og hydrocortison reducerer varigheden af ​​vasopressor (målt i timer i live og vasopressorfri) brug censureret efter 7 dage sammenlignet med standardbehandling med hydrocortison alene.

Dette er et prospektivt, gennemførligt, pilot-, multicenter, randomiseret, åbent kontrolleret forsøg. Denne undersøgelse vil blive udført på syv victorianske intensivafdelinger i Australien. Patienter indlagt på en intensivafdeling på de deltagende hospitaler med den primære diagnose septisk shock vil blive screenet for at blive inkluderet i denne undersøgelse.

Begrundelse:

Eksperimentelle data har vist, at både kortikosteroider og intravenøst ​​C-vitamin dæmper frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer, reducerer den endotelbeskadigelse, der er karakteristisk for sepsis (derved reducerer endotelpermeabilitet og forbedrer mikrocirkulatorisk flow), øger frigivelsen af ​​endogene katekolaminer og forbedrer vasopressorrespons. I dyremodeller har disse effekter resulteret i reduceret organskade og øget overlevelse. Imidlertid er deres virkning hos kritisk syge mennesker ukendt.

Tidligere forskning tyder på, at C-vitamin og glukokortikoider kan virke synergistisk og forbedre vasopressorrespons hos patienter med sepsis og septisk shock.

Randomisering:

ICU-patienter vil blive indskrevet hurtigst muligt, men senest 24 timer efter opfyldelse af kriterierne for septisk shock. Patienterne vil blive allokeret i forholdet 1:1 til enten behandlingsgruppen, der modtager intravenøst ​​C-vitamin (1,5 g hver 6. time), thiamin (200 mg hver 12. time) og Hydrocortison (50 mg hver 6. time), eller til kontrolgruppen, får hydrocortison (50 mg hver 6. time) alene.

Behandlingstildeling vil ske ved hjælp af et edb-system og skjult tildeling. Det kliniske personale, der er involveret i patientbehandling, vil administrere de yderligere lægemidler til dem, der er allokeret til forsøgets behandlingsarm, så hurtigt som muligt efter identifikation af septisk shock og randomisering.

Patienter, der genindlægges på intensivafdeling under samme hospitalsophold, vil ikke modtage yderligere doser af undersøgelsesmedicin.

Studiebehandlingen fortsætter indtil:

• Septisk chok forsvinder
• Patienten forlader intensivafdelingen
• Der opstår kontraindikationer til vitamin C, thiamin eller hydrocortisonbehandling
• Døden indtræffer
• Der er givet maksimalt 10 dages behandling
• Alvorlige bivirkninger, der mistænkes for at være sekundære til interventionsterapien, udvikler sig.

Undersøg stoffer

Denne undersøgelse vil være en åben-label undersøgelse:

Interventionsgruppe:

• 1500 mg C-vitamin vil blive fortyndet i 100 ml normal saltvand (0,9 % NaCl) og infunderet i løbet af 1 time. Doseringsskemaet er 1500 mg hver 6. time under undersøgelsesbehandlingens varighed.
• 200 mg thiamin fortyndes i 100 ml normal saltvand (0,9 % NaCl) og infunderes i løbet af 1 time. Doseringsskemaet er 200 mg hver 12. time. Patienter i undersøgelsens kontrolgruppe kan modtage thiamin, hvis det er klinisk indiceret efter den behandlende ICU-personales skøn.

I begge grupper (behandling og kontrol) vil patienter blive behandlet med hydrocortison 50mg IV q 6 time i hele undersøgelsesbehandlingens varighed. Efter stødopløsning og/eller maksimalt i 7 dage vil Hydrocortison nedtrappes eller stoppes.

Statistisk analyse:

Oprindeligt antog efterforskerne en gennemsnitlig (SD) varighed af vasopressorafhængighed på 50 (28) timer og estimerede en påkrævet stikprøvestørrelse på 120 patienter (60 pr. gruppe) for at identificere et klinisk relevant fald i vasopressorafhængighed og en stigning i dage i live og vasopressorfri efter 7 dage på 25 % (20 timer) (dvs. stigning fra 41 til 55 timer i levende dage og vasopressorfri på dag 7) med en styrke på 90 % ved et alfa-niveau på 0,05.

Efterforskerne har genberegnet stikprøvestørrelsen baseret på den samlede standardafvigelse af timer i live og vasopressorfri for de første 59 deltagere. Den samlede standardafvigelse for timer i live og fri for vasopressor efter 7 dage for de 59 patienter er 51,6 timer.

For at have en kraft på 90 % (2-sidet p-værdi på 0,05) til at detektere en 25-timers forskel baseret på en standardafvigelse på 51,6, vil forsøget kræve 180 patienter (90 pr. gruppe). Hvis der tages højde for en inflation på 20 % for ikke-normalitet og frafald/tilbagetrækning, er den nødvendige samlede stikprøvestørrelse 216 (108 pr. gruppe). Robustheden af ​​stikprøvestørrelsesestimatet vil blive yderligere vurderet efter rekruttering af 108 patienter (50 % af stikprøvestørrelsen).

Samtykke: De væsentligste etiske spørgsmål forbundet med denne undersøgelse vedrører rekruttering af deltagere, som er afhængige af lægehjælp og har behov for øjeblikkelig intervention til håndtering af livstruende hæmodynamisk ustabilitet.

1. Informeret samtykke fra deltager eller stedfortræder/beslutningstager i medicinsk behandling: Hvor det er muligt, og i henhold til lov, som varierer mellem jurisdiktioner, indhentes samtykke fra deltageren selv eller fra deltagerens juridiske stedfortræder, hvis patienten mangler beslutningsevne.
2. Samtykke til at fortsætte: Hvor det ikke er muligt eller praktisk muligt for patienten eller den juridiske surrogat at overveje undersøgelsen og give samtykke med det samme, kan patienten blive tilmeldt med et afkald på samtykke (eller medicinske forskningsprocedurer i en nødsituation i Victoria) og samtykke fås fra deltagerens juridiske surrogat hurtigst muligt, forudsat at proceduren er i overensstemmelse med kravene fra stedets Human Research Ethics Committee (HREC) og gældende lovgivning. Når det er relevant, vil deltagerens juridiske surrogat, og til gengæld deltageren, blive informeret om undersøgelsen og vil til enhver tid kunne trække samtykket til fortsat deltagelse tilbage.
3. Mundtligt/telefonisk samtykke: I tilfælde, hvor deltagerens juridiske surrogat ikke kan møde op på hospitalet for at underskrive samtykkeerklæringen inden for undersøgelsens tidsbegrænsninger, kan samtykke til patientens deltagelse i undersøgelsen indhentes over telefonen i overensstemmelse med lokale HREC-retningslinjer. Telefonsamtalen skal dokumenteres i patientens journal. Så snart deltagerens juridiske surrogat er i stand til at komme på hospitalet, vil de blive bedt om at underskrive en samtykkeerklæring og bemærke, at der allerede er givet telefonsamtykke.

Når forsøgspersoner er restitueret og er i stand til at overveje informationsarket, vil de få mulighed for at trække sig fra studieopfølgningen. Hvis en deltager dør på grund af karakteren af ​​deres kritiske sygdom, før der har kunnet indhentes samtykke fra den ansvarlige/medicinske behandlingsbeslutningstager, vil der ikke blive indhentet samtykke, og de indsamlede data vil blive brugt. Dette er i overensstemmelse med processen efterfulgt af andre lignende intensivbehandlingsundersøgelser, der tidligere er udført og godkendt af de relevante HREC'er, alle hvor samtykke til at fortsætte er blevet brugt.