La vitamina C, l'idrocortisone e la tiamina nei pazienti con prova di shock settico (VITAMINS)

I ricercatori hanno in programma di condurre uno studio pilota di fattibilità prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, in pazienti in terapia intensiva con shock settico per verificare se la somministrazione endovenosa di alte dosi di vitamina C (6 g/die), tiamina (400 mg/die) e l'idrocortisone (200 mg/die) per un massimo di dieci giorni porta a una risoluzione più rapida dello shock e alla dipendenza da vasopressori.

Ipotesi:

Il trattamento con una combinazione di vitamina C per via endovenosa, tiamina e idrocortisone riduce la durata dell'uso di vasopressori (misurata in ore di vita e senza vasopressori) censurata a 7 giorni rispetto alla cura standard con il solo idrocortisone.

Si tratta di uno studio prospettico, di fattibilità, pilota, multicentrico, randomizzato, controllato in aperto. Questo studio sarà condotto in sette ICU del Victoria in Australia. I pazienti ricoverati in un'unità di terapia intensiva degli ospedali partecipanti con la diagnosi primaria di shock settico saranno sottoposti a screening per l'inclusione in questo studio.

Fondamento logico:

Dati sperimentali hanno dimostrato che sia i corticosteroidi che la vitamina C per via endovenosa attenuano il rilascio di mediatori pro-infiammatori, riducono il danno endoteliale caratteristico della sepsi (riducendo così la permeabilità endoteliale e migliorando il flusso microcircolatorio), aumentano il rilascio di catecolamine endogene e migliorano la risposta vasopressoria. Nei modelli animali, questi effetti hanno comportato una riduzione del danno d'organo e un aumento della sopravvivenza. Tuttavia, il loro effetto negli esseri umani gravemente malati è sconosciuto.

Precedenti ricerche suggeriscono che la vitamina C e i glucocorticoidi possono agire in sinergia e migliorare la risposta vasopressoria nei pazienti con sepsi e shock settico.

Randomizzazione:

I pazienti in terapia intensiva saranno arruolati il ​​prima possibile, ma non oltre 24 ore dopo aver soddisfatto i criteri per lo shock settico. I pazienti saranno assegnati in un rapporto 1:1 al gruppo di trattamento, ricevendo vitamina C per via endovenosa (1,5 g ogni 6 ore), tiamina (200 mg ogni 12 ore) e idrocortisone (50 mg ogni 6 ore), o al gruppo di controllo, ricevere idrocortisone (50 mg ogni 6 ore) da solo.

L'attribuzione del trattamento avverrà mediante un sistema informatizzato e l'attribuzione occulta. Il personale clinico coinvolto nella cura del paziente somministrerà i farmaci aggiuntivi rispetto a quelli assegnati al braccio di trattamento dello studio non appena possibile dopo l'identificazione dello shock settico e la randomizzazione.

I pazienti riammessi in terapia intensiva durante la stessa degenza ospedaliera non riceveranno ulteriori dosi dei farmaci in studio.

Il trattamento in studio continuerà fino a:

• Lo shock settico si risolve
• Il paziente lascia la terapia intensiva
• Sorgono controindicazioni alla terapia con vitamina C, tiamina o idrocortisone
• La morte si verifica
• Sono stati somministrati un massimo di 10 giorni di trattamento
• Si sviluppano eventi avversi gravi sospettati di essere secondari alla terapia di intervento.

Studiare Droghe

Questo studio sarà uno studio in aperto:

Gruppo di intervento:

• 1500 mg di vitamina C saranno diluiti in 100 ml di soluzione salina normale (0,9% NaCl) e infusi nell'arco di 1 ora. Il programma di dosaggio è di 1500 mg ogni 6 ore per la durata del trattamento in studio.
• 200 mg di tiamina saranno diluiti in 100 ml di soluzione salina normale (0,9% NaCl) e infusi nell'arco di 1 ora. Il programma di dosaggio è di 200 mg ogni 12 ore. I pazienti nel gruppo di controllo dello studio possono ricevere tiamina se clinicamente indicato a discrezione dello specialista del personale di terapia intensiva presente.

In entrambi i gruppi (trattamento e controllo), i pazienti saranno trattati con idrocortisone 50 mg EV ogni 6 ore per la durata del trattamento in studio. Dopo la risoluzione dello shock e/o per un massimo di 7 giorni, l'idrocortisone verrà ridotto gradualmente o interrotto.

Analisi statistica:

Inizialmente, i ricercatori hanno ipotizzato una durata media (DS) della dipendenza da vasopressori di 50 (28) ore e hanno stimato una dimensione del campione richiesta di 120 pazienti (60 per gruppo) per identificare una diminuzione clinicamente rilevante della dipendenza da vasopressori e un aumento dei giorni di vita e senza vasopressori a 7 giorni del 25% (20 ore) (cioè aumento da 41 a 55 ore di giorni vivi e senza vasopressori al giorno 7) con una potenza del 90% a un livello alfa di 0,05.

I ricercatori hanno ricalcolato la dimensione del campione in base alla deviazione standard aggregata delle ore di vita e senza vasopressori dei primi 59 partecipanti. La deviazione standard aggregata delle ore vive e libere da vasopressori a 7 giorni per i 59 pazienti è di 51,6 ore.

Per avere una potenza del 90% (valore p bilaterale di 0,05) per rilevare una differenza di 25 ore basata su una deviazione standard di 51,6, lo studio richiederà 180 pazienti (90 per gruppo). Tenendo conto di un'inflazione del 20% per non normalità e abbandono/ritiro, la dimensione totale del campione richiesta è 216 (108 per gruppo). La robustezza della stima della dimensione del campione sarà ulteriormente valutata dopo il reclutamento di 108 pazienti (50% della dimensione del campione).

Consenso: le principali questioni etiche associate a questo studio riguardano il reclutamento di partecipanti che dipendono da cure mediche e necessitano di un intervento immediato per la gestione dell'instabilità emodinamica pericolosa per la vita.

1. Consenso informato del partecipante o del sostituto/decisore del trattamento medico: ove possibile, e come autorizzato dalla legge, che varia a seconda delle giurisdizioni, il consenso sarà ottenuto dal partecipante stesso o dal surrogato legale del partecipante se il paziente non ha capacità decisionale.
2. Consenso a continuare: laddove non sia possibile o fattibile per il paziente o il surrogato legale prendere in considerazione lo studio e dare immediatamente il consenso, il paziente può essere arruolato con una rinuncia al consenso (o alle procedure di ricerca medica in caso di emergenza nel Victoria) e il consenso ottenuto dal surrogato legale del partecipante il prima possibile, a condizione che la procedura sia conforme ai requisiti del Comitato etico per la ricerca umana (HREC) del sito e alla legislazione applicabile. Se del caso, il surrogato legale del partecipante e, a sua volta, il partecipante sarà informato dello studio e potrà revocare il consenso per la partecipazione in corso in qualsiasi momento.
3. Consenso verbale/telefonico: nei casi in cui il surrogato legale del partecipante non possa recarsi in ospedale per firmare il modulo di consenso entro i limiti di tempo dello studio, il consenso alla partecipazione del paziente allo studio può essere ottenuto telefonicamente in conformità con le linee guida HREC locali. La conversazione telefonica deve essere documentata nella cartella clinica del paziente. Non appena il surrogato legale del partecipante sarà in grado di frequentare l'ospedale, gli verrà chiesto di firmare un modulo di consenso e di notare che il consenso telefonico è già stato fornito.

Una volta che i soggetti si saranno ripresi e saranno in grado di prendere in considerazione il foglio informativo, verrà loro offerta l'opportunità di ritirarsi dal follow-up dello studio. Se un partecipante muore a causa della natura della sua malattia critica prima che fosse possibile ottenere il consenso dalla persona responsabile/decisore al trattamento medico, il consenso non verrà richiesto e i dati raccolti verranno utilizzati. Ciò è in linea con il processo seguito da altri studi di terapia intensiva simili condotti in precedenza e approvati dagli HREC competenti, tutti in cui è stato utilizzato il consenso a continuare.