Essai sur la vitamine C, l'hydrocortisone et la thiamine chez les patients atteints de choc septique (VITAMINS)

Les chercheurs prévoient de mener un essai pilote de faisabilité, prospectif, multicentrique, randomisé, en ouvert, chez des patients en USI souffrant de choc septique pour tester si l'administration intraveineuse de fortes doses de vitamine C (6g/j), de thiamine (400mg/j) et l'hydrocortisone (200 mg/j) pendant une dizaine de jours maximum entraîne une résolution plus rapide du choc et une dépendance aux vasopresseurs.

Hypothèse:

Le traitement avec une combinaison de vitamine C intraveineuse, de thiamine et d'hydrocortisone réduit la durée d'utilisation du vasopresseur (mesurée en heures de vie et sans vasopresseur) censurée à 7 jours par rapport aux soins standard avec l'hydrocortisone seule.

Il s'agit d'un essai prospectif, de faisabilité, pilote, multicentrique, randomisé, contrôlé en ouvert. Cette étude sera réalisée dans sept USI victoriennes en Australie. Les patients admis dans une unité de soins intensifs des hôpitaux participants avec le diagnostic principal de choc septique seront sélectionnés pour être inclus dans cette étude.

Raisonnement:

Les données expérimentales ont démontré que les corticostéroïdes et la vitamine C intraveineuse atténuent la libération de médiateurs pro-inflammatoires, réduisent la lésion endothéliale caractéristique de la septicémie (réduisant ainsi la perméabilité endothéliale et améliorant le flux microcirculatoire), augmentent la libération de catécholamines endogènes et améliorent la réactivité des vasopresseurs. Dans les modèles animaux, ces effets ont entraîné une réduction des lésions organiques et une augmentation de la survie. Cependant, leur effet chez les humains gravement malades est inconnu.

Des recherches antérieures suggèrent que la vitamine C et les glucocorticoïdes peuvent agir en synergie et améliorer la réactivité des vasopresseurs chez les patients atteints de septicémie et de choc septique.

Randomisation :

Les patients en soins intensifs seront inscrits dès que possible mais au plus tard 24 heures après avoir rempli les critères de choc septique. Les patients seront répartis selon un ratio 1:1 soit dans le groupe de traitement recevant de la vitamine C par voie intraveineuse (1,5 g toutes les 6 heures), de la thiamine (200 mg toutes les 12 heures) et de l'hydrocortisone (50 mg toutes les 6 heures), soit dans le groupe témoin, recevant de l'hydrocortisone (50 mg toutes les 6 heures) seule.

L'attribution du traitement se fera à l'aide d'un système informatisé et d'une attribution masquée. Le personnel clinique impliqué dans les soins aux patients administrera les médicaments supplémentaires à ceux affectés au bras de traitement de l'essai dès que possible après l'identification du choc septique et la randomisation.

Les patients réadmis aux soins intensifs au cours du même séjour à l'hôpital ne recevront plus de doses de médicaments à l'étude.

Le traitement de l'étude se poursuivra jusqu'à :

• Le choc septique se résout
• Le patient quitte l'unité de soins intensifs
• Des contre-indications à la thérapie à la vitamine C, à la thiamine ou à l'hydrocortisone surviennent
• La mort survient
• Un maximum de 10 jours de traitement a été administré
• Des événements indésirables graves suspectés d'être secondaires à la thérapie d'intervention se développent.

Médicaments à l'étude

Cette étude sera une étude en ouvert :

Groupe d'intervention :

• 1500 mg de vitamine C seront dilués dans 100 ml de solution saline normale (0,9 % de NaCl) et infusés pendant 1 heure. Le schéma posologique est de 1 500 mg toutes les 6 heures pendant la durée du traitement à l'étude.
• 200 mg de thiamine seront dilués dans 100 ml de solution saline normale (0,9 % de NaCl) et infusés pendant 1 heure. Le schéma posologique est de 200 mg toutes les 12 heures. Les patients du groupe témoin de l'étude peuvent recevoir de la thiamine si cela est cliniquement indiqué à la discrétion du spécialiste du personnel de l'USI traitant.

Dans les deux groupes (traitement et contrôle), les patients seront traités avec de l'hydrocortisone 50 mg IV toutes les 6 heures pendant la durée du traitement à l'étude. Après la résolution du choc et/ou un maximum de 7 jours, l'hydrocortisone sera réduite ou arrêtée.

Analyses statistiques:

À l'origine, les enquêteurs ont supposé une durée moyenne (ET) de dépendance aux vasopresseurs de 50 (28) heures et ont estimé une taille d'échantillon requise de 120 patients (60 par groupe) pour identifier une diminution cliniquement pertinente de la dépendance aux vasopresseurs et une augmentation du nombre de jours en vie et sans vasopresseur à 7 jours de 25% (20 heures) (soit passage de 41 à 55 heures de jours vivants et sans vasopresseur au jour 7) avec une puissance de 90% à un niveau alpha de 0,05.

Les enquêteurs ont recalculé la taille de l'échantillon en fonction de l'écart type regroupé des heures de vie et sans vasopresseur des 59 premiers participants. L'écart type regroupé des heures en vie et sans vasopresseur à 7 jours pour les 59 patients est de 51,6 heures.

Pour avoir une puissance de 90 % (valeur p bilatérale de 0,05) pour détecter une différence de 25 heures basée sur un écart type de 51,6, l'essai nécessitera 180 patients (90 par groupe). En tenant compte d'une inflation de 20 % pour la non-normalité et l'abandon/le retrait, la taille totale requise de l'échantillon est de 216 (108 par groupe). La robustesse de l'estimation de la taille de l'échantillon sera évaluée plus avant après le recrutement de 108 patients (50 % de la taille de l'échantillon).

Consentement : Les principales questions éthiques associées à cette étude concernent le recrutement de participants qui dépendent de soins médicaux et qui ont besoin d'une intervention immédiate pour la gestion d'une instabilité hémodynamique potentiellement mortelle.

1. Consentement éclairé du participant ou du décideur substitut/médical : dans la mesure du possible, et tel qu'autorisé par la loi, qui varie selon les juridictions, le consentement sera obtenu du participant lui-même ou du substitut légal du participant si le patient n'a pas la capacité de prendre une décision.
2. Consentement à continuer : lorsqu'il n'est pas possible ou réalisable pour le patient ou le substitut légal d'envisager l'étude et de donner son consentement immédiatement, le patient peut être inscrit avec une dispense de consentement (ou des procédures de recherche médicale en cas d'urgence à Victoria) et le consentement obtenu auprès du substitut légal du participant dans les meilleurs délais, à condition que la procédure soit conforme aux exigences du Comité d'éthique de la recherche humaine (HREC) du site et à la législation applicable. Le cas échéant, le substitut légal du participant, et, à son tour, le participant, seront informés de l'étude et pourront retirer leur consentement à une participation continue à tout moment.
3. Consentement verbal/téléphonique : dans les cas où le substitut légal du participant ne peut pas se rendre à l'hôpital pour signer le formulaire de consentement dans les délais impartis à l'étude, le consentement à la participation du patient à l'étude peut être obtenu par téléphone conformément aux directives locales du HREC. La conversation téléphonique doit être documentée dans le dossier médical du patient. Dès que le substitut légal du participant pourra se rendre à l'hôpital, il lui sera demandé de signer un formulaire de consentement et de noter que le consentement téléphonique a déjà été fourni.

Une fois que les sujets sont récupérés et qu'ils sont en mesure de prendre en compte la fiche d'information, ils se verront offrir la possibilité de se retirer du suivi de l'étude. Si un participant décède en raison de la nature de sa maladie grave avant que le consentement n'ait pu être obtenu de la personne responsable/décideur du traitement médical, le consentement ne sera pas demandé et les données recueillies seront utilisées. Ceci est conforme au processus suivi par d'autres études similaires en soins intensifs menées précédemment et approuvées par les HREC concernés, toutes où le consentement à continuer a été utilisé.