Studie vitaminu C, hydrokortizonu a thiaminu u pacientů se septickým šokem (VITAMINS)

Vyšetřovatelé plánují provést pilotní prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, otevřenou studii u pacientů na JIP se septickým šokem, aby ověřili, zda intravenózní podávání vysoké dávky vitaminu C (6 g/d), thiaminu (400 mg/d) a Hydrokortison (200 mg/d) po dobu maximálně deseti dnů vede k rychlejšímu vyřešení šoku a závislosti na vasopresorech.

Hypotéza:

Léčba kombinací intravenózního vitaminu C, thiaminu a hydrokortizonu zkracuje dobu užívání vasopresoru (měřeno hodinami naživu a bez vasopresoru) cenzurovaného po 7 dnech ve srovnání se standardní péčí samotným hydrokortizonem.

Toto je prospektivní, proveditelná, pilotní, multicentrická, randomizovaná, otevřená kontrolovaná studie. Tato studie bude provedena na sedmi viktoriánských jednotkách intenzivní péče v Austrálii. Do této studie budou zařazeni pacienti přijatí na JIP zúčastněných nemocnic s primární diagnózou septického šoku.

Odůvodnění:

Experimentální údaje prokázaly, že jak kortikosteroidy, tak intravenózní vitamin C zeslabují uvolňování prozánětlivých mediátorů, snižují endoteliální poškození charakteristické pro sepsi (čímž snižují permeabilitu endotelu a zlepšují mikrocirkulační tok), zvyšují uvolňování endogenních katecholaminů a zvyšují citlivost vazopresorů. Na zvířecích modelech tyto účinky vedly ke snížení poškození orgánů a zvýšení přežití. Jejich účinek u kriticky nemocných lidí však není znám.

Předchozí výzkumy naznačují, že vitamin C a glukokortikoidy mohou působit synergicky a zlepšit vazopresorickou odezvu u pacientů se sepsí a septickým šokem.

Randomizace:

Pacienti na JIP budou zařazeni co nejdříve, nejpozději však 24 hodin po splnění kritérií pro septický šok. Pacienti budou rozděleni v poměru 1:1 buď do léčebné skupiny, která bude dostávat intravenózně vitamín C (1,5 g každých 6 hodin), thiamin (200 mg každých 12 hodin) a hydrokortison (50 mg každých 6 hodin), nebo do kontrolní skupiny, užívání samotného hydrokortizonu (50 mg každých 6 hodin).

Přidělování ošetření bude probíhat pomocí počítačového systému a skrytého přidělování. Klinický personál zapojený do péče o pacienta bude podávat další léky k těm, které byly přiděleny do léčebné větve studie, co nejdříve po identifikaci septického šoku a randomizaci.

Pacienti znovu přijatí na JIP během stejného pobytu v nemocnici nedostanou žádné další dávky studovaných léků.

Studijní léčba bude pokračovat, dokud:

• Septický šok se vyřeší
• Pacient opouští JIP
• Objevují se kontraindikace léčby vitamínem C, thiaminem nebo hydrokortisonem
• Nastává smrt
• Byla aplikována maximálně 10denní léčba
• Rozvíjejí se závažné nežádoucí příhody, u nichž existuje podezření, že jsou sekundární k intervenční terapii.

Studium drog

Tato studie bude otevřenou studií:

Intervenční skupina:

• 1500 mg vitamínu C se naředí ve 100 ml normálního fyziologického roztoku (0,9% NaCl) a podává se infuzí po dobu 1 hodiny. Dávkovací schéma je 1500 mg každých 6 hodin po dobu trvání studie.
• 200 mg thiaminu se zředí ve 100 ml normálního fyziologického roztoku (0,9% NaCl) a podává se infuzí po dobu 1 hodiny. Dávkovací schéma je 200 mg každých 12 hodin. Pacienti v kontrolní skupině studie mohou dostávat thiamin, pokud je to klinicky indikováno na základě uvážení ošetřujícího specialisty personálu JIP.

V obou skupinách (léčba a kontrola) budou pacienti léčeni hydrokortisonem 50 mg IV q 6 hodin po dobu trvání studijní léčby. Po odeznění výboje a/nebo maximálně po dobu 7 dnů bude hydrokortison snížen nebo zastaven.

Statistická analýza:

Původně výzkumníci předpokládali střední (SD) trvání závislosti na vasopresorech 50 (28) hodin a odhadli požadovanou velikost vzorku 120 pacientů (60 na skupinu), aby identifikovali klinicky relevantní snížení závislosti na vasopresorech a zvýšení počtu dní života a bez vasopresoru po 7 dnech z 25 % (20 hodin) (tj. zvýšení ze 41 na 55 hodin dnů naživu a bez vasopresoru v den 7) se silou 90 % při hladině alfa 0,05.

Vyšetřovatelé přepočítali velikost vzorku na základě souhrnné směrodatné odchylky hodin naživu a bez vazopresorů u prvních 59 účastníků. Sdružená standardní odchylka hodin naživu a bez vasopresoru po 7 dnech pro 59 pacientů je 51,6 hodin.

Aby bylo dosaženo 90% síly (oboustranná p-hodnota 0,05) k detekci 25hodinového rozdílu na základě standardní odchylky 51,6, bude studie vyžadovat 180 pacientů (90 na skupinu). S přihlédnutím k 20% inflaci pro nenormálnost a vynechání/odstoupení je požadovaná celková velikost vzorku 216 (108 na skupinu). Robustnost odhadu velikosti vzorku bude dále hodnocena po náboru 108 pacientů (50 % velikosti vzorku).

Souhlas: Hlavní etické problémy spojené s touto studií se týkají náboru účastníků, kteří jsou závislí na lékařské péči a potřebují okamžitou intervenci pro zvládnutí život ohrožující hemodynamické nestability.

1. Informovaný souhlas od účastníka nebo osoby s rozhodovací pravomocí zastupující/lékařské léčby: Pokud je to možné a v souladu se zákonem, který se v různých jurisdikcích liší, bude souhlas získán od samotného účastníka nebo od jeho zákonného zástupce, pokud pacient postrádá rozhodovací pravomoc.
2. Souhlas s pokračováním: Pokud není možné nebo proveditelné, aby pacient nebo jeho zákonný zástupce zvážil studii a okamžitě dal souhlas, může být pacient zapsán se zřeknutím se souhlasu (nebo postupů lékařského výzkumu v případě nouze ve Victorii) a souhlasu. získat od zákonného zástupce účastníka co nejdříve, za předpokladu, že postup je v souladu s požadavky Etického výboru pro lidský výzkum (HREC) a platnou legislativou. V případě potřeby bude o studii informován zákonný zástupce účastníka a následně i účastník, který bude moci kdykoli odvolat souhlas s pokračující účastí.
3. Ústní/telefonický souhlas: V případech, kdy se zákonný zástupce účastníka nemůže dostavit do nemocnice a podepsat formulář souhlasu v rámci časových omezení studie, lze souhlas s účastí pacienta ve studii získat telefonicky v souladu s místními směrnicemi HREC. Telefonický rozhovor musí být zdokumentován ve zdravotnické dokumentaci pacienta. Jakmile se zákonný zástupce účastníka bude moci dostavit do nemocnice, bude požádán, aby podepsal formulář souhlasu a vzal na vědomí, že telefonický souhlas již byl poskytnut.

Jakmile se subjekty zotaví a budou moci zvážit informační list, bude jim nabídnuta možnost odstoupit od sledování studie. Pokud účastník zemře kvůli povaze svého kritického onemocnění dříve, než bylo možné získat souhlas od odpovědné osoby / osoby s rozhodovací pravomocí o lékařském ošetření, nebude souhlas vyžadován a shromážděné údaje budou použity. To je v souladu s procesem, po kterém následovaly další podobné studie intenzivní péče provedené dříve a schválené příslušnými HREC, kde byl využit souhlas s pokračováním.