De vitamine C, hydrocortison en thiamine bij patiënten met septische shock-onderzoek (VITAMINS)

De onderzoekers zijn van plan om een ​​prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, open-label proef op haalbaarheid uit te voeren bij IC-patiënten met septische shock om te testen of de intraveneuze toediening van hoge doses vitamine C (6g/d), thiamine (400mg/d) en Hydrocortison (200 mg/d) gedurende maximaal tien dagen leidt tot een snellere oplossing van shock en vasopressorafhankelijkheid.

Hypothese:

Behandeling met een combinatie van intraveneuze vitamine C, thiamine en hydrocortison vermindert de gebruiksduur van vasopressor (gemeten in uren levend en vasopressorvrij) gecensureerd op 7 dagen in vergelijking met standaardzorg met alleen hydrocortison.

Dit is een prospectieve, haalbaarheids-, pilot-, multicenter-, gerandomiseerde, open-label gecontroleerde studie. Deze studie zal worden uitgevoerd in zeven Victoriaanse ICU's in Australië. Patiënten die zijn opgenomen op een IC van de deelnemende ziekenhuizen met als primaire diagnose septische shock, zullen worden gescreend voor opname in deze studie.

Grondgedachte:

Experimentele gegevens hebben aangetoond dat zowel corticosteroïden als intraveneuze vitamine C de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren verzwakken, de endotheelbeschadiging verminderen die kenmerkend is voor sepsis (waardoor de endotheliale permeabiliteit wordt verminderd en de microcirculatie wordt verbeterd), de afgifte van endogene catecholamines wordt versterkt en de respons op vasopressoren wordt verbeterd. In diermodellen hebben deze effecten geresulteerd in verminderde orgaanschade en verhoogde overleving. Het effect ervan bij ernstig zieke mensen is echter onbekend.

Eerder onderzoek suggereert dat vitamine C en glucocorticoïden synergistisch kunnen werken en de vasopressorreactiviteit kunnen verbeteren bij patiënten met sepsis en septische shock.

Randomisatie:

IC-patiënten worden zo snel mogelijk ingeschreven, maar niet later dan 24 uur nadat ze aan de criteria voor septische shock hebben voldaan. Patiënten worden in een verhouding van 1:1 toegewezen aan ofwel de behandelingsgroep, die intraveneus vitamine C (1,5 g elke 6 uur), thiamine (200 mg elke 12 uur) en hydrocortison (50 mg elke 6 uur) krijgt, of aan de controlegroep, alleen hydrocortison (50 mg elke 6 uur) krijgen.

Toewijzing van de behandeling vindt plaats met behulp van een geautomatiseerd systeem en verborgen toewijzing. Het klinisch personeel dat betrokken is bij de patiëntenzorg zal de aanvullende geneesmiddelen toedienen aan degenen die zijn toegewezen aan de behandelarm van het onderzoek, zo snel mogelijk na de identificatie van septische shock en randomisatie.

Patiënten die tijdens hetzelfde ziekenhuisverblijf opnieuw op de IC worden opgenomen, krijgen geen verdere doses onderzoeksgeneesmiddelen.

Studiebehandeling zal doorgaan tot:

• Septische shock verdwijnt
• De patiënt verlaat de IC
• Contra-indicaties voor vitamine C-, thiamine- of hydrocortisontherapie ontstaan
• De dood treedt op
• Er is maximaal 10 dagen behandeling toegediend
• Ernstige bijwerkingen die vermoedelijk secundair zijn aan de interventietherapie ontwikkelen zich.

Medicijnen bestuderen

Deze studie zal een open-label studie zijn:

Interventiegroep:

• 1500 mg vitamine C wordt verdund in 100 ml normale zoutoplossing (0,9% NaCl) en geïnfundeerd gedurende 1 uur. Het doseringsschema is 1500 mg om de 6 uur voor de duur van de studiebehandeling.
• 200 mg thiamine wordt verdund in 100 ml normale zoutoplossing (0,9% NaCl) en toegediend gedurende 1 uur. Het doseringsschema is 200 mg om de 12 uur. Patiënten in de controlegroep van het onderzoek kunnen thiamine krijgen als dit klinisch geïndiceerd is naar goeddunken van de behandelend ICU-stafspecialist.

In beide groepen (behandeling en controle) zullen patiënten worden behandeld met hydrocortison 50 mg IV q 6 per uur voor de duur van de studiebehandeling. Na het verdwijnen van de schok en/of maximaal 7 dagen zal Hydrocortison worden afgebouwd of gestopt.

Statistische analyse:

Oorspronkelijk gingen de onderzoekers uit van een gemiddelde (SD) duur van vasopressorafhankelijkheid van 50 (28) uur en schatten ze een vereiste steekproefomvang van 120 patiënten (60 per groep) om een ​​klinisch relevante afname van vasopressorafhankelijkheid en een toename in dagen in leven en vasopressorvrij op 7 dagen van 25% (20 uur) (d.w.z. verhoging van 41 naar 55 uur van de dagen levend en vasopressorvrij op dag 7) met een vermogen van 90% bij een alfaniveau van 0,05.

De onderzoekers hebben de steekproefomvang herberekend op basis van de gepoolde standaarddeviatie van uren in leven en vasopressorvrij van de eerste 59 deelnemers. De gepoolde standaarddeviatie van uren levend en vasopressorvrij op 7 dagen voor de 59 patiënten is 51,6 uur.

Om een ​​power van 90% (tweezijdige p-waarde van 0,05) te hebben om een ​​verschil van 25 uur te detecteren op basis van een standaarddeviatie van 51,6, zijn er 180 patiënten nodig (90 per groep). Rekening houdend met een inflatie van 20% voor niet-normaliteit en uitval/terugtrekking, is de vereiste totale steekproefomvang 216 (108 per groep). De robuustheid van de schatting van de steekproefomvang zal verder worden beoordeeld na rekrutering van 108 patiënten (50% van de steekproefomvang).

Toestemming: De belangrijkste ethische kwesties in verband met dit onderzoek hebben betrekking op de werving van deelnemers die afhankelijk zijn van medische zorg en die onmiddellijke interventie nodig hebben voor de behandeling van levensbedreigende hemodynamische instabiliteit.

1. Geïnformeerde toestemming van de deelnemer of plaatsvervangende/medische behandelingsbeslisser: Waar mogelijk, en zoals toegestaan ​​door de wet, die verschilt per rechtsgebied, zal toestemming worden verkregen van de deelnemer zelf of van de wettelijke surrogaat van de deelnemer als de patiënt niet in staat is om beslissingen te nemen.
2. Toestemming om door te gaan: Waar het voor de patiënt of de wettelijke surrogaat niet mogelijk of praktisch is om de studie te overwegen en onmiddellijk toestemming te geven, kan de patiënt worden ingeschreven met afstand van toestemming (of medische onderzoeksprocedures in een noodgeval in Victoria) en toestemming zo snel mogelijk verkregen van de wettelijke surrogaat van de deelnemer, op voorwaarde dat de procedure in overeenstemming is met de vereisten van de Human Research Ethics Committee (HREC) van de locatie en de toepasselijke wetgeving. Indien van toepassing, wordt de wettelijke surrogaat van de deelnemer, en op zijn beurt de deelnemer, op de hoogte gebracht van het onderzoek en kan hij zijn toestemming voor lopende deelname op elk moment intrekken.
3. Mondelinge/telefonische toestemming: In gevallen waarin de wettelijke surrogaat van de deelnemer het ziekenhuis niet kan bezoeken om het toestemmingsformulier te ondertekenen binnen de tijdsdruk van het onderzoek, kan toestemming voor deelname van de patiënt aan het onderzoek telefonisch worden verkregen in overeenstemming met de lokale HREC-richtlijnen. Het telefoongesprek moet worden vastgelegd in het medisch dossier van de patiënt. Zodra de wettelijke surrogaat van de deelnemer het ziekenhuis kan bezoeken, wordt hem gevraagd een toestemmingsformulier te ondertekenen en te noteren dat er al telefonische toestemming is gegeven.

Zodra proefpersonen hersteld zijn en het informatieblad kunnen bekijken, krijgen ze de mogelijkheid om zich terug te trekken uit de follow-up van het onderzoek. Als een deelnemer overlijdt als gevolg van de aard van zijn of haar kritieke ziekte voordat toestemming kon worden verkregen van de verantwoordelijke persoon/beslisser voor de medische behandeling, wordt er geen toestemming gevraagd en worden de verzamelde gegevens gebruikt. Dit is in overeenstemming met het proces dat werd gevolgd door andere soortgelijke intensive care-onderzoeken die eerder zijn uitgevoerd en zijn goedgekeurd door de relevante HREC's, allemaal waar toestemming om door te gaan is gebruikt.