進行がん患者における CYP3A、CYP2C19、CYP1A2 の PK 基質および QT 間隔に対する AZD1775 の効果

包含基準:

• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）を読み、理解しており、研究手順の前に書面によるインフォームドコンセントを提供しています。
• -組織学的または細胞学的に記録された、局所進行性または転移性固形腫瘍で、標準治療が存在しないか、効果がないか耐えられないことが証明されているリンパ腫を除く。
• 以前の緩和放射線療法は、研究治療の開始の少なくとも7日前に完了している必要があり（カクテルの最初の投与[パートA - 8日目]）、患者は研究治療の開始前に急性の副作用から回復している必要があります.
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のPerformance Status（PS）スコアが0〜1。

• -研究治療開始から7日以内のベースライン検査値（カクテルの最初の投与[パートA -8日目]）：

  • -絶対好中球数（ANC）≥1500 /μL。
  • ヘモグロビン≧9g/dL。
  • 血小板≧100,000/μL。
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、正常値の上限の3倍以下（ULN）または既知の肝転移がある場合はULNの5倍以下。
  • 肝転移のある患者では、血清ビリルビンが正常範囲内（WNL）または ULN の 1.5 倍以下。または総ビリルビン≤3.0 x ULNで、十分に文書化されたギルバート症候群の患者における直接ビリルビンWNL。
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULN、またはCockcroft-Gault法で計算された測定クレアチニンクリアランス（CrCl）≥45 mL /分（クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが> 1.5 x ULNの場合にのみ必要です）。

CrCl (糸球体濾過率) = (140-年齢) x (体重/kg) x F (72 x 血清クレアチニン mg/dL)

ここで、女性の場合は F = 0.85、男性の場合は F = 1

• -出産の可能性のない女性患者および出産の可能性のある妊娠可能な女性で、スクリーニング中（または同意）、研究期間中、および治療停止後1か月間実施されている適切な避妊手段を使用することに同意し、母乳育児ではなく、研究治療の開始前に血清または尿妊娠検査が陰性である人（カクテルの最初の投与[パートA日-8]）。 経口避妊薬を服用している患者は、適格性を確認するために試験に参加する前に、経口避妊薬のブランドと薬物の混合物との相互作用がないことを確認するために、メディカルモニターと話し合う必要があります。
• 男性患者は、試験期間中および試験治療中止後 3 か月間、バリア避妊法 (コンドームなど) を使用する意思がある必要があります。
• -18歳以上の女性および/または男性患者。
• -研究およびフォローアップ手順を遵守する意欲と能力。

すべての患者の研究のオプションの遺伝的要素に含めるには：

o 遺伝子研究のためのインフォームド コンセントの提供。 患者が研究の遺伝的要素への参加を拒否した場合、患者に不利益や利益の損失はありません。 すべての適格基準が満たされている限り、患者は研究の他の側面から除外されません。

除外基準:

• 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカの職員および/または研究センターの職員の両方に適用されます)。
• -以前の登録または無作為化、および本研究での研究治療を受けた。 ただし、スクリーニングの失敗の理由がなくなった場合は、患者を再スクリーニングすることができます。
• -神経学的に安定した、治療された脳転移以外の既知の悪性中枢神経系（CNS）疾患-治療後少なくとも2週間は進行または出血の証拠がない転移として定義されます（脳の放射線療法を含む）。 -登録の少なくとも14日間、脳転移の治療のために全身性コルチコステロイドを中止する必要があります。
• -AZD1775の初回投与前の21日以下または5半減期（いずれか短い方）の抗がん治療薬の使用。 5 半減期が 21 日以下の薬物については、前の治療の終了と AZD1775 治療の投与の間に最低 10 日間が必要です。
• 他の抗がん療法（化学療法、免疫療法、ホルモン抗がん療法、放射線療法[緩和的局所放射線療法を除く]）、生物学的療法、またはその他の新規薬剤は、患者が研究治療を受けている間は許可されません。 6か月以上LHRHアナログ治療を受けている患者は、研究への参加が許可され、治験責任医師の裁量で継続することができます。
• -以前の放射線療法は、研究治療の開始の7日前までに完了しました（つまり、カクテルの最初の投与[パートA -8日目]）。
• -主要な外科的処置 試験治療開始から28日以内（すなわち、カクテルの最初の投与[パートA -8日目]）、または7日以下の軽度の外科的処置。 port-a-cath 配置またはその他の中心静脈アクセス配置後の待機期間は必要ありません。
• 脱毛症または食欲不振を除く、有害事象の共通用語基準[CTCAE]によると、以前のがん治療によるグレード1の毒性。
• 患者は経口薬を飲み込むことができません。 注: 患者は、経皮内視鏡胃瘻チューブを持っていないか、完全静脈栄養を受けていない可能性があります。
• 胃腸の運動性および/または通過に悪影響を与える可能性のある状態に苦しんでいる患者 (例えば、下痢、嘔吐または吐き気、胃不全麻痺、過敏性腸症候群および吸収不良)、または研究治療の吸収を妨げる）。
• -非喫煙者または軽度の喫煙者（1日あたり5本以下のタバコ）ではなく、カクテルの初回投与の2週間前からパートBの最後のPKサンプル収集後まで禁煙できない患者。
• グレープフルーツ、グレープフルーツ ジュース、セビリア オレンジ、セビリア オレンジ マーマレード、またはグレープフルーツまたはセビリア オレンジを含むその他の製品を治療開始から 7 日以内に摂取した場合 (すなわち、カクテルの最初の投与 [パート A 日 -8])。
• カフェインの過剰摂取 (1 日 6 杯以上のコーヒーまたは同等品) および/またはカフェインを含む飲み物や食べ物 (コーヒー、紅茶、チョコレート、カフェインを含む栄養ドリンク (レッドブルなど)、コーラなど) の摂取-8日目のカクテル投与から36時間以内。
• -患者は、AZD1775の最初の投与の2週間前に中止できない処方薬または非処方薬、またはCYP3A4基質または狭い治療指数のCYP3A4基質に敏感であることが知られている他の製品を持っていました（パートA 1日目）、またはCYP3A4の中程度から強力な阻害剤/誘導剤であり、研究治療を開始する2週間前に中止することはできず（つまり、カクテルの最初の投与[パートA日-8]）、AZD1775の最後の投与から2週間後まで研究全体を通して差し控えることができます。 この研究中のアプレピタントまたはホスアプレピタントの同時投与は禁止されています。 経口避妊薬を服用している患者は、適格性を確認するために試験に参加する前に、経口避妊薬のブランドと薬物の混合物との相互作用がないことを確認するために、メディカルモニターと話し合う必要があります。
• -患者は処方薬または非処方薬、またはCYP1A2またはCYP2C19の中程度から強力な阻害剤/誘導剤であることが知られている他の製品を持っていました 研究治療を開始する2週間前に中止することはできません（つまり、カクテルの最初の投与[パートA日-8] ）、パート A の 4 日目まで保留
• 患者は、カクテルの最初の投与前の1週間以内に、処方薬または非処方薬、またはCYP3A4の軽度の阻害剤および/または誘導剤であることが知られている他の製品を調整しました（パートA - 8日目）。
• 研究治療を開始してから7日以内に摂取したハーブ製剤（すなわち、カクテルの最初の投与[パートA-8日目]）。 ただし、セントジョーンズワートの場合、患者はカクテルの初回投与の 21 日前 (パート A 日 -8) にこのハーブ製剤を摂取することはできません。 アンジェリカの根 (Bhai Zhi) の場合、患者は研究治療を開始する 2 週間前 (すなわち、カクテルの最初の投与 [パート A 日 -8]) にこのハーブ製剤を服用することはできません。
• -QT / QTc間隔に影響を与える可能性のある併用薬を服用している患者。
• -プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾールなど）を服用した患者 研究治療を開始してから7日以内（つまり、カクテルの最初の投与[パートA-8日目]）。
• 制酸剤を 6 時間、または H2 拮抗薬（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン）を一度に最大 96 時間（カクテル投与の前後 24 時間および AZD1775 投与の前後 24 時間）差し控えることができない患者。
• -研究治療を開始してから14日以内にミダゾラムおよび/またはオメプラゾール（またはエソメプラゾール）を投与された患者（つまり、カクテルの最初の投与[パートA日-8]）。
• -カクテルドラッグ（カフェイン、オメプラゾール、ミダゾラム）またはAZD1775、またはその成分に対する既知の過敏症または禁忌。

• -現在または過去6か月以内に次の心血管状態のいずれか:

  • 不安定狭心症。
  • -ニューヨーク心臓協会によって定義されたうっ血性心不全≥クラス2
  • 急性心筋梗塞。
  • 重大な伝導異常、例えば、房室ブロック II および III、投薬で制御されている場合でも洞不全症候群、および完全な左脚ブロック (完全な LBBB)。
  • 心室または上室性不整脈。
  • 高血圧のコントロールが不十分、すなわち>160/100mmHg。
  • ST-T 波の形態に影響を与え、その後 QTc 測定の精度に悪影響を及ぼす可能性のある心臓装置 (ペースメーカー、植込み型除細動器、心臓再同期療法装置など)
• -中央でレビューされたQT間隔（具体的には、フリデリシア式を使用して計算されたQTc）> 450ミリ秒[QTcF]）の患者は、試験開始時に2〜5分間隔で3つのdECGから得られた、または先天性QT延長症候群。
• AZD1775 は、Torsades の原因となったすべての危険因子が修正されていない限り、Torsades de pointes の既往歴のある患者に投与すべきではありません。 AZD1775 は、心室性不整脈または最近の心筋梗塞の患者では研究されていません。
• 妊娠中または授乳中の女性患者。
• -研究登録時の深刻な症候性活動性感染症、または患者が研究治療を受ける能力を損なう可能性のある別の深刻な基礎疾患。
• 他の活動性浸潤がんの存在。
• プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的条件。
• B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）による活動性感染症。

以下のいずれかは、研究の任意の薬理遺伝学的部分からの除外基準と見なされます。

• 以前の骨髄移植。
• 遺伝子サンプル収集から 120 日以内の非白血球除去全血製剤。