Efeitos de AZD1775 nos substratos PK para CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 e no intervalo QT em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

• Leu e compreendeu o formulário de consentimento informado (TCLE) e deu consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento do estudo.
• Tumor sólido localmente avançado ou metastático documentado histológica ou citologicamente, excluindo linfoma, para o qual não existe terapia padrão ou se mostrou ineficaz ou intolerável.
• Qualquer radiação paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo (primeira administração do coquetel [Parte A Dia -8]) e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo .
• Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

• Valores laboratoriais basais dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo (primeira administração do coquetel [Parte A Dia -8]):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL.
  • Hemoglobina ≥9 g/dL.
  • Plaquetas ≥100.000/μL.
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x limite superior do normal (LSN) ou ≤5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas.
  • Bilirrubina sérica dentro dos limites normais (WNL) ou ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, ou depuração de creatinina medida (CrCl) calculada pelo método Cockcroft-Gault ≥45 mL/min (a confirmação da depuração de creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 x LSN).

CrCl (taxa de filtração glomerular) = (140-idade) x (peso/kg) x F (72 x creatinina sérica mg/dL)

onde F = 0,85 para mulheres e F = 1 para homens

• Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar e mulheres férteis com potencial para engravidar que concordam em usar medidas anticoncepcionais adequadas durante a triagem (ou consentimento), durante o estudo e por 1 mês após o término do tratamento e que estão não amamentando e com teste de gravidez de soro ou urina negativo antes do início do tratamento do estudo (primeira administração do coquetel [Parte A Dia -8]). Qualquer paciente que esteja tomando um contraceptivo oral deve ser discutido com o Monitor Médico para garantir que não haverá interação com a marca do contraceptivo oral e o coquetel de medicamentos antes da entrada no estudo para confirmar a elegibilidade.
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) durante o estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino e/ou masculino ≥18 anos de idade.
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento.

Para inclusão no componente genético opcional do estudo para todos os pacientes:

o Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética. Se um paciente se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo, desde que todos os critérios de elegibilidade sejam atendidos.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal da AstraZeneca quanto ao pessoal do centro de estudos).
• Inscrição ou randomização anterior e tratamento de estudo recebido no presente estudo. Os pacientes podem, no entanto, ser rastreados novamente se o motivo da falha na triagem não existir mais.
• Doença maligna conhecida do sistema nervoso central (SNC) exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento (incluindo radioterapia cerebral). Deve estar sem corticosteróides sistêmicos para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes da inscrição.
• Uso de qualquer medicamento para tratamento anticancerígeno ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose de AZD1775. Para medicamentos para os quais 5 meias-vidas são ≤21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do tratamento anterior e a administração do tratamento com AZD1775.
• Nenhuma outra terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal anti-câncer, radioterapia [exceto para radioterapia local paliativa]), terapia biológica ou outro novo agente deve ser permitida enquanto o paciente estiver recebendo o tratamento do estudo. Os pacientes em tratamento com análogo de LHRH por mais de 6 meses podem entrar no estudo e podem continuar a critério do investigador.
• Radioterapia anterior concluída ≤7 dias antes do início do tratamento do estudo (ou seja, primeira administração de coquetel [Parte A Dia -8]).
• Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do tratamento do estudo (ou seja, primeira administração do coquetel [Parte A Dia -8]), ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath ou outra colocação de acesso venoso central.
• Toxicidades de grau > 1 de terapia de câncer anterior, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE]), excluindo alopecia ou anorexia.
• O paciente tem uma incapacidade de engolir medicamentos orais. Nota: O paciente pode não ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea ou receber nutrição parenteral total.
• Pacientes que sofrem de condições que provavelmente afetam adversamente a motilidade gastrointestinal e/ou o trânsito (por exemplo, diarreia, vômito ou náusea, gastroparesia, síndrome do intestino irritável e má absorção) ou pacientes com ressecção gastrointestinal (por exemplo, gastrectomia parcial ou total) com probabilidade de interferir na absorção do tratamento do estudo).
• Pacientes que não são fumantes ou fumantes leves (não mais do que 5 cigarros por dia) e que não podem se abster de fumar 2 semanas antes da primeira dose do coquetel até depois da última coleta de amostra PK na Parte B.
• Qualquer ingestão de toranja, sumo de toranja, laranjas de Sevilha, marmelada de laranja de Sevilha ou outros produtos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha no prazo de 7 dias após o início do tratamento (ou seja, primeira administração de coquetel [Parte A Dia -8]).
• Ingestão excessiva de cafeína (mais de 6 xícaras de café ou equivalente por dia) e/ou consumo de qualquer bebida ou alimento que contenha cafeína, por exemplo, café, chá, chocolate, bebidas energéticas que contenham cafeína (por exemplo, Red Bull) ou cola dentro de 36 horas após a administração do coquetel no Dia -8.
• O paciente teve medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem sensíveis a substratos CYP3A4 ou substratos CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, que não pode ser descontinuado 2 semanas antes da primeira administração de AZD1775 (Parte A Dia 1), ou para ser inibidores/indutores moderados a fortes de CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (ou seja, primeira administração do coquetel [Parte A Dia -8]) e retidos durante o estudo até 2 semanas após a última administração de AZD1775. A coadministração de aprepitanto ou fosaprepitanto durante este estudo é proibida. Qualquer paciente que esteja tomando um contraceptivo oral deve ser discutido com o Monitor Médico para garantir que não haverá interação com a marca do contraceptivo oral e o coquetel de medicamentos antes da entrada no estudo para confirmar a elegibilidade.
• O paciente tomou medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem inibidores/indutores moderados a fortes de CYP1A2 ou CYP2C19 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (ou seja, primeira administração de coquetel [Parte A Dia -8] ) e retido até o dia 4 da Parte A
• O paciente teve ajustes nos medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem inibidores leves e/ou indutores do CYP3A4 dentro de 1 semana antes da primeira dose do coquetel (Parte A Dia -8).
• Preparações de ervas tomadas dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo (ou seja, primeira administração de coquetel [Parte A Dia -8]). No entanto, no caso da erva de São João, os pacientes não podem ter tomado esta preparação à base de plantas 21 dias antes da primeira dose do coquetel (Parte A Dia -8). No caso da raiz de Angélica (Bhai Zhi), os pacientes não podem ter tomado esta preparação à base de ervas 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (ou seja, primeira administração do coquetel [Parte A Dia -8]).
• Pacientes tomando medicamentos concomitantes que possam afetar os intervalos QT/QTc.
• Pacientes que tomaram quaisquer inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, etc.) dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo (isto é, primeira administração do coquetel [Parte A Dia -8]).
• Pacientes que não podem suspender antiácidos por 6 horas ou antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) por até 96 horas de cada vez (24 horas antes e depois da administração do coquetel e 24 horas antes e depois da administração do AZD1775).
• Pacientes que receberam midazolam e/ou omeprazol (ou esomeprazol) dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo (ou seja, primeira administração de coquetel [Parte A Dia -8]).
• Qualquer hipersensibilidade conhecida ou contraindicação aos medicamentos do coquetel (cafeína, omeprazol e midazolam) ou AZD1775, ou aos seus componentes.

• Qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares atualmente ou nos últimos 6 meses:

  • Angina de peito instável.
  • Insuficiência cardíaca congestiva ≥ Classe 2 conforme definido pela New York Heart Association
  • Infarto agudo do miocárdio.
  • Anomalias de condução significativas, por exemplo, bloqueio atrioventricular II e III, síndrome do nódulo sinusal, mesmo se controlada com medicação, bem como bloqueio completo do ramo esquerdo (BRE completo).
  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares.
  • Hipertensão insuficientemente controlada, ou seja, >160/100 mm Hg.
  • Dispositivos cardíacos (marca-passo, desfibrilador cardioversor implantável, dispositivo de terapia de ressincronização cardíaca, etc.) que podem afetar a morfologia da onda ST-T e ter um impacto negativo subsequente na precisão da medição do QTc
• Pacientes com intervalo QT revisado centralmente (especificamente QTc calculado usando a fórmula de Fridericia) > 450 ms [QTcF]) obtido de 3 dECGs com 2 a 5 minutos de intervalo na entrada do estudo ou síndrome do QT longo congênito.
• AZD1775 não deve ser administrado a pacientes com histórico de Torsades de pointes, a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para Torsades tenham sido corrigidos. O AZD1775 não foi estudado em pacientes com arritmias ventriculares ou infarto do miocárdio recente.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
• Infecção ativa sintomática grave no momento da entrada no estudo ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo.
• Presença de outros cânceres invasivos ativos.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
• Infecção ativa com hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

Qualquer um dos itens a seguir é considerado um critério de exclusão da parte farmacogenética opcional do estudo:

• Transplante de medula óssea anterior.
• Produto de sangue total sem depleção de leucócitos até 120 dias após a coleta da amostra genética.