Effets de l'AZD1775 sur les substrats PK pour le CYP3A, le CYP2C19, le CYP1A2 et sur l'intervalle QT chez les patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

• A lu et compris le formulaire de consentement éclairé (ICF) et a donné son consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude.
• Tumeur solide documentée histologiquement ou cytologiquement, localement avancée ou métastatique, à l'exclusion des lymphomes, pour laquelle le traitement standard n'existe pas ou s'est avéré inefficace ou intolérable.
• Toute radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude (première administration du cocktail [Partie A Jour -8]), et les patients doivent s'être remis de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude. .
• Score de l'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

• Valeurs de laboratoire de base dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude (première administration du cocktail [Part A Day -8]) :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL.
  • Hémoglobine ≥9 g/dL.
  • Plaquettes ≥100 000/μL.
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤5 x LSN si métastases hépatiques connues.
  • Bilirubine sérique dans les limites normales (WNL) ou ≤ 1,5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine mesurée (ClCr) calculée par la méthode Cockcroft-Gault ≥ 45 mL/min (la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 x LSN).

CrCl (taux de filtration glomérulaire) = (140-âge) x (poids/kg) x F (72 x créatinine sérique mg/dL)

où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes

• Les patientes qui ne sont pas en âge de procréer et les femmes fertiles en âge de procréer qui acceptent d'utiliser les mesures contraceptives adéquates qui sont en place pendant le dépistage (ou le consentement), pendant la durée de l'étude et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement, et qui sont qui n'allaitent pas et qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début du traitement à l'étude (première administration du cocktail [Part A Day -8]). Tout patient prenant un contraceptif oral doit être discuté avec le moniteur médical pour s'assurer qu'il n'y aura pas d'interaction avec la marque de contraceptif oral et le cocktail de médicaments avant l'entrée à l'essai pour confirmer l'éligibilité.
• Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement de l'étude.
• Patients de sexe féminin et/ou masculin âgés de ≥ 18 ans.
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

Pour l'inclusion dans le volet génétique facultatif de l'étude pour tous les patients :

o Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche génétique. Si un patient refuse de participer à la composante génétique de l'étude, il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le patient. Le patient ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude, tant que tous les critères d'éligibilité sont remplis.

Critère d'exclusion:

• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel du centre d'étude).
• Recrutement ou randomisation antérieurs et traitement à l'étude reçu dans la présente étude. Les patients peuvent cependant faire l'objet d'un nouveau dépistage si la raison de l'échec du dépistage n'existe plus.
• Maladie maligne connue du système nerveux central (SNC) autre que les métastases cérébrales traitées neurologiquement stables - définies comme des métastases ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après le traitement (y compris la radiothérapie cérébrale). Doit être hors corticostéroïdes systémiques pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 14 jours avant l'inscription.
• Utilisation de tout médicament anticancéreux ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose d'AZD1775. Pour les médicaments dont 5 demi-vies sont ≤ 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du traitement antérieur et l'administration du traitement AZD1775 est requis.
• Aucune autre thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie anticancéreuse hormonale, radiothérapie [à l'exception de la radiothérapie locale palliative]), thérapie biologique ou autre agent nouveau ne doit être autorisée pendant que le patient reçoit le traitement de l'étude. Les patients sous traitement par analogue de la LHRH pendant plus de 6 mois sont autorisés à participer à l'étude et peuvent continuer à la discrétion de l'investigateur.
• Radiothérapie antérieure terminée ≤ 7 jours avant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Part A Day -8]).
• Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du traitement de l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Part A Day -8]), ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune période d'attente requise après la mise en place d'un port-a-cath ou d'un autre placement d'accès veineux central.
• Toxicités de grade> 1 d'un traitement anticancéreux antérieur, selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE]), à l'exclusion de l'alopécie ou de l'anorexie.
• Le patient a une incapacité à avaler des médicaments oraux. Remarque : Le patient peut ne pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée ou recevoir une nutrition parentérale totale.
• Les patients souffrant d'affections susceptibles d'altérer la motricité et/ou le transit gastro-intestinal (par exemple, diarrhée, vomissements ou nausées, gastroparésie, syndrome du côlon irritable et malabsorption), ou les patients ayant subi une résection gastro-intestinale (par exemple, gastrectomie partielle ou totale) susceptibles de interférer avec l'absorption du traitement à l'étude).
• Les patients qui ne sont pas des non-fumeurs ou des fumeurs légers (pas plus de 5 cigarettes par jour) et qui ne peuvent pas s'abstenir de fumer depuis 2 semaines avant la première dose de cocktail jusqu'à la fin du dernier prélèvement d'échantillon PK dans la partie B.
• Toute consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse, d'oranges de Séville, de marmelade d'oranges de Séville ou d'autres produits contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville dans les 7 jours suivant le début du traitement (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Part A Day -8]).
• Consommation excessive de caféine (plus de 6 tasses de café ou équivalent par jour) et/ou consommation de boissons ou d'aliments contenant de la caféine, par exemple café, thé, chocolat, boissons énergisantes contenant de la caféine (par exemple Red Bull) ou cola dans les 36 heures suivant l'administration du cocktail du Jour -8.
• Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être sensibles aux substrats du CYP3A4 ou aux substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant la première administration d'AZD1775 (Partie A Jour 1), ou à être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le début du traitement de l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Part A Day -8]) et suspendus tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière administration d'AZD1775. La co-administration d'aprépitant ou de fosaprépitant au cours de cette étude est interdite. Tout patient prenant un contraceptif oral doit être discuté avec le moniteur médical pour s'assurer qu'il n'y aura pas d'interaction avec la marque de contraceptif oral et le cocktail de médicaments avant l'entrée à l'essai pour confirmer l'éligibilité.
• Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP1A2 ou du CYP2C19 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le début du traitement de l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Partie A Jour -8] ) et retenue jusqu'au jour 4 de la partie A
• Le patient a eu des ajustements aux médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou à d'autres produits connus pour être de légers inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP3A4 dans la semaine précédant la première dose du cocktail (Partie A Jour -8).
• Préparations à base de plantes prises dans les 7 jours commençant le traitement de l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Part A Day -8]). Cependant, dans le cas du millepertuis, les patients ne peuvent pas avoir pris cette préparation à base de plantes 21 jours avant la première dose de cocktail (Part A Day -8). Dans le cas de la racine d'angélique (Bhai Zhi), les patients ne peuvent pas avoir pris cette préparation à base de plantes 2 semaines avant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Part A Day -8]).
• Patients prenant des médicaments concomitants susceptibles d'affecter les intervalles QT/QTc.
• Patients ayant pris des inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole, ésoméprazole, pantoprazole, etc.) dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Part A Day -8]).
• Patients qui ne peuvent pas suspendre les antiacides pendant 6 heures ou les antagonistes H2 (cimétidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) jusqu'à 96 heures d'affilée (24 heures avant et après l'administration du cocktail et 24 heures avant et après l'administration d'AZD1775) .
• Patients ayant reçu du midazolam et/ou de l'oméprazole (ou de l'ésoméprazole) dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire la première administration du cocktail [Partie A Jour -8]).
• Toute hypersensibilité ou contre-indication connue aux médicaments cocktails (caféine, oméprazole et midazolam) ou AZD1775, ou à leurs composants.

• L'une des conditions cardio-vasculaires suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

  • Angine de poitrine instable.
  • Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 telle que définie par la New York Heart Association
  • Infarctus aigu du myocarde.
  • Anomalies significatives de la conduction, par exemple, bloc auriculo-ventriculaire II et III, maladie du sinus même contrôlée par des médicaments, ainsi qu'un bloc de branche gauche complet (LBBB complet).
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires.
  • Hypertension insuffisamment contrôlée, c'est-à-dire > 160/100 mm Hg.
  • Appareils cardiaques (stimulateur cardiaque, défibrillateur automatique implantable, appareil de thérapie de resynchronisation cardiaque, etc.) qui peuvent affecter la morphologie de l'onde ST-T et avoir un impact négatif ultérieur sur la précision de la mesure QTc
• Patients avec un intervalle QT examiné centralement (en particulier QTc calculé à l'aide de la formule de Fridericia)> 450 ms [QTcF]) obtenu à partir de 3 dECG espacés de 2 à 5 minutes à l'entrée dans l'étude, ou syndrome du QT long congénital.
• AZD1775 ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de torsades de pointes à moins que tous les facteurs de risque qui ont contribué aux torsades aient été corrigés. L'AZD1775 n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'arythmies ventriculaires ou d'infarctus du myocarde récent.
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Infection active symptomatique grave au moment de l'entrée à l'étude, ou autre affection médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement de l'étude.
• Présence d'autres cancers invasifs actifs.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
• Infection active par l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

L'un des éléments suivants est considéré comme un critère d'exclusion de la partie pharmacogénétique facultative de l'étude :

• Greffe de moelle osseuse antérieure.
• Produit de sang total non appauvri en leucocytes dans les 120 jours suivant le prélèvement de l'échantillon génétique.