AZD1775가 진행성 암 환자의 CYP3A, CYP2C19, CYP1A2에 대한 PK 기질 및 QT 간격에 미치는 영향

포함 기준:

• 정보에 입각한 동의서(ICF)를 읽고 이해했으며 모든 연구 절차 이전에 서면 동의서를 제공했습니다.
• 표준 요법이 존재하지 않거나 효과가 없거나 견딜 수 없는 것으로 입증된 림프종을 제외한 조직학적 또는 세포학적으로 기록된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양.
• 이전의 모든 완화 방사선은 연구 치료 시작 최소 7일 전에 완료되어야 하며(칵테일의 첫 번째 투여[Part A Day -8]), 환자는 연구 치료 시작 전에 급성 부작용에서 회복되어야 합니다. .
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) Performance Status(PS) 점수는 0에서 1입니다.

• 연구 치료 개시 7일 이내의 기준 실험실 값(칵테일의 첫 번째 투여[파트 A일 -8]):

  • 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/μL.
  • 헤모글로빈 ≥9g/dL.
  • 혈소판 ≥100,000/μL.
  • 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤3 x 정상 상한치(ULN) 또는 알려진 간 전이의 경우 ≤5 x ULN.
  • 간 전이 환자에서 정상 한계(WNL) 또는 ≤1.5 x ULN 내의 혈청 빌리루빈; 또는 잘 기록된 길버트 증후군이 있는 환자에서 직접 빌리루빈 WNL이 있는 총 빌리루빈 ≤3.0 x ULN.
  • 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x ULN 또는 Cockcroft-Gault 방법으로 계산한 측정된 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥45 mL/min(크레아티닌 청소율 확인은 크레아티닌 >1.5 x ULN인 경우에만 필요함).

CrCl(사구체 여과율) = (140세) x (체중/kg) x F(72 x 혈청 크레아티닌 mg/dL)

여기서 여성의 경우 F = 0.85, 남성의 경우 F = 1

• 가임 여성이 아닌 여성 환자 및 가임 여성으로서 스크리닝(또는 동의) 동안, 연구 기간 동안 및 치료 중단 후 1개월 동안 시행되는 적절한 피임 조치를 사용하는 데 동의하고 다음을 충족하는 가임 여성 모유 수유를 하지 않고, 연구 치료 시작 전(칵테일의 첫 번째 투여 [파트 A 일 -8]) 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성인 사람. 경구 피임약을 복용하는 모든 환자는 적격성을 확인하기 위해 임상 시험에 들어가기 전에 경구 피임약 브랜드 및 약물 혼합물과 상호작용이 없는지 확인하기 위해 Medical Monitor와 논의해야 합니다.
• 남성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 치료 중단 후 3개월 동안 장벽 피임법(즉, 콘돔)을 기꺼이 사용해야 합니다.
• 18세 이상의 여성 및/또는 남성 환자.
• 연구 및 후속 절차를 준수할 의지와 능력.

모든 환자에 대한 연구의 선택적인 유전적 요소에 포함시키기 위해:

o 유전자 연구에 대한 정보에 입각한 동의 제공. 환자가 연구의 유전적 요소에 대한 참여를 거부하더라도 환자에게 불이익이나 혜택 손실은 없을 것입니다. 환자는 모든 적격성 기준이 충족되는 한 연구의 다른 측면에서 제외되지 않습니다.

제외 기준:

• 연구 계획 및/또는 수행에 관여(AstraZeneca 직원 및/또는 연구 센터 직원 모두에게 적용).
• 이전 등록 또는 무작위 배정 및 현재 연구에서 연구 치료를 받은 사람. 그러나 화면 오류의 원인이 더 이상 존재하지 않는 경우 환자를 다시 검사할 수 있습니다.
• 신경학적으로 안정되고 치료된 뇌 전이 이외의 알려진 악성 중추신경계(CNS) 질환 - 치료(뇌 방사선 요법 포함) 후 최소 2주 동안 진행 또는 출혈의 증거가 없는 전이로 정의됩니다. 등록 전 최소 14일 동안 뇌 전이 치료를 위한 전신 코르티코스테로이드를 중단해야 합니다.
• AZD1775의 첫 번째 투여 전 ≤21일 또는 5 반감기(둘 중 짧은 쪽)의 항암 치료 약물 사용. 5 반감기가 ≤21일인 약물의 경우 이전 치료 종료와 AZD1775 치료 투여 사이에 최소 10일이 필요합니다.
• 환자가 연구 치료를 받는 동안 다른 항암 요법(화학 요법, 면역 요법, 호르몬 항암 요법, 방사선 요법[완화 국소 방사선 요법 제외]), 생물학적 요법 또는 기타 새로운 약제는 허용되지 않습니다. 6개월 이상 동안 LHRH 유사 치료를 받는 환자는 연구에 참여할 수 있으며 연구자의 재량에 따라 계속할 수 있습니다.
• 이전 방사선 요법이 연구 치료 시작 전 ≤7일 완료됨(즉, 칵테일의 첫 번째 투여[파트 A 일 -8일]).
• 주요 수술 절차는 연구 치료 시작 후 28일 이내(즉, 칵테일의 첫 번째 투여[파트 A일 -8일]), 또는 경미한 수술 절차는 7일 이내입니다. port-a-cath 배치 또는 기타 중심 정맥 접근 배치 후 대기 기간이 필요하지 않습니다.
• 부작용에 대한 공통 용어 기준[CTCAE]에 따른 이전 암 요법으로부터의 등급 >1 독성(탈모증 또는 식욕 부진 제외).
• 환자는 경구 약물을 삼킬 수 없습니다. 참고: 환자는 경피 내시경 위루관을 가지고 있지 않거나 전체 비경구 영양을 받고 있지 않을 수 있습니다.
• 위장 운동 및/또는 통과에 악영향을 미칠 가능성이 있는 상태(예: 설사, 구토 또는 메스꺼움, 위마비, 과민성 대장 증후군 및 흡수 장애)를 앓고 있는 환자 또는 다음과 같은 위장 절제술(예: 부분 또는 전체 위 절제술) 환자 연구 치료제의 흡수를 방해함).
• 비흡연자 또는 가벼운 흡연자(하루에 5개비 이하)가 아니고 첫 번째 칵테일 복용 2주 전부터 파트 B의 마지막 PK 샘플 수집 후까지 흡연을 금할 수 없는 환자.
• 치료 시작 후 7일 이내에 자몽, 자몽 주스, 세비야 오렌지, 세비야 오렌지 마멀레이드 또는 기타 자몽 또는 세비야 오렌지가 함유된 제품 섭취(즉, 첫 번째 칵테일 투여[파트 A일 -8]).
• 과도한 카페인 섭취(하루 6잔 이상의 커피 또는 그에 상응하는 양) 및/또는 커피, 차, 초콜릿, 카페인 함유 에너지 드링크(예: Red Bull) 또는 콜라와 같은 카페인 함유 음료 또는 음식 섭취 -8일째 칵테일 투여 후 36시간 이내.
• 환자는 CYP3A4 기질 또는 치료 지수가 좁은 CYP3A4 기질에 민감한 것으로 알려진 처방약 또는 비처방약 또는 기타 제품을 가지고 있었으며, AZD1775(파트 A 1일)의 첫 번째 투여 2주 전에 중단할 수 없거나 연구 치료 시작 전 2주 동안 중단할 수 없고(즉, 칵테일의 첫 번째 투여[파트 A일 -8일]) AZD1775의 마지막 투여 후 2주까지 연구 내내 보류할 수 없는 CYP3A4의 중간 내지 강력한 억제제/유도제여야 합니다. 본 연구 동안 아프레피탄트 또는 포사프레피탄트의 병용 투여는 금지된다. 경구 피임약을 복용하는 모든 환자는 적격성을 확인하기 위해 임상 시험에 들어가기 전에 경구 피임약 브랜드 및 약물 혼합물과 상호작용이 없는지 확인하기 위해 Medical Monitor와 논의해야 합니다.
• 환자는 연구 치료를 시작하기 2주 전에 중단할 수 없는 CYP1A2 또는 CYP2C19의 중등도 내지 강력한 억제제/유도제로 알려진 처방약 또는 비처방약 또는 기타 제품을 복용했습니다(즉, 칵테일의 첫 번째 투여 [파트 A일 -8]). ) 파트 A의 4일까지 보류
• 환자는 처방약 또는 비처방약 또는 가벼운 CYP3A4 억제제 및/또는 유도제로 알려진 기타 제품을 칵테일의 첫 번째 투여 전 1주 이내에 조정했습니다(파트 A 일 -8일).
• 연구 치료 시작 7일 이내에 취한 약초 제제(즉, 칵테일의 첫 번째 투여[파트 A일 -8]). 그러나 St John's wort의 경우 환자는 칵테일을 처음 복용하기 21일 전에는 이 허브 제제를 복용할 수 없습니다(Part A Day -8). 안젤리카 뿌리(Bhai Zhi)의 경우, 환자는 연구 치료를 시작하기 2주 전에는 이 약초 제제를 복용할 수 없었습니다(즉, 첫 번째 칵테일 투여[Part A Day -8]).
• QT/QTc 간격에 영향을 줄 수 있는 병용 약물을 복용하는 환자.
• 연구 치료 시작(즉, 칵테일의 첫 투여[파트 A일 -8]) 7일 이내에 양성자 펌프 억제제(오메프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸 등)를 복용한 적이 있는 환자.
• 6시간 동안 제산제 또는 H2-길항제(시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘)를 한 번에 최대 96시간(칵테일 투여 전후 24시간 및 AZD1775 투여 전후 24시간) 동안 억제할 수 없는 환자 .
• 연구 치료 시작(즉, 칵테일의 첫 투여[파트 A 일 -8]) 14일 이내에 미다졸람 및/또는 오메프라졸(또는 에소메프라졸)을 투여받은 환자.
• 칵테일 약물(카페인, 오메프라졸 및 미다졸람) 또는 AZD1775 또는 그 성분에 대한 모든 알려진 과민성 또는 금기.

• 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음과 같은 심혈관 질환:

  • 불안정 협심증.
  • 울혈성 심부전 ≥ New York Heart Association에서 정의한 클래스 2
  • 급성 심근 경색.
  • 상당한 전도 이상, 예를 들어, 방실 차단 II 및 III, 약물로 조절되더라도 아픈 부비동 증후군, 완전한 좌각 차단(완전한 LBBB).
  • 심실 또는 상심실성 부정맥.
  • 불충분하게 조절된 고혈압, 즉 >160/100 mm Hg.
  • ST-T파 형태에 영향을 미칠 수 있고 QTc 측정의 정확도에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 심장 장치(페이스메이커, 이식형 제세동기, 심장 재동기화 치료 장치 등)
• 중앙에서 검토된 QT 간격(구체적으로 Fridericia 공식을 사용하여 계산된 QTc >450ms[QTcF])이 연구 시작 시 2~5분 간격으로 3개의 dECG에서 얻은 환자 또는 선천성 긴 QT 증후군.
• AZD1775는 Torsades de pointes의 병력이 있는 환자에게 제공되지 않아야 합니다. AZD1775는 심실성 부정맥 또는 최근의 심근 경색 환자에서 연구되지 않았습니다.
• 임신 또는 수유중인 여성 환자.
• 연구 시작 시점에 심각하고 증상이 있는 활동성 감염 또는 연구 치료를 받을 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 다른 심각한 기본 의학적 상태.
• 다른 활동성 침습성 암의 존재.
• 프로토콜 준수를 허용하지 않는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건.
• B형 간염, C형 간염 또는 인체 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 활동성 감염.

다음 중 임의의 것은 연구의 선택적 약리유전학 부분에서 배제 기준으로 간주됩니다.

• 이전 골수 이식.
• 유전자 샘플 수집 후 120일 이내의 비백혈구 제거 전혈 제품.