Effekter av AZD1775 på PK-substratene for CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 og på QT-intervallet hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

• Har lest og forstått skjemaet for informert samtykke (ICF) og har gitt skriftlig informert samtykke før eventuelle studieprosedyrer.
• Histologisk eller cytologisk dokumentert, lokalt avansert eller metastatisk solid svulst, unntatt lymfom, som standardbehandling ikke eksisterer eller har vist seg ineffektiv eller utålelig.
• Eventuell tidligere palliativ stråling må ha blitt fullført minst 7 dager før studiebehandlingens start (første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]), og pasientene må ha kommet seg etter eventuelle akutte bivirkninger før studiebehandlingen starter .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) poengsum på 0 til 1.

• Laboratorieverdier innen 7 dager etter initiering av studiebehandling (første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]):

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL.
  • Hemoglobin ≥9 g/dL.
  • Blodplater ≥100 000/μL.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤5 x ULN hvis kjente levermetastaser.
  • Serumbilirubin innenfor normale grenser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med levermetastaser; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller målt kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden ≥45 mL/min (bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 x ULN).

CrCl (glomerulær filtrasjonshastighet) = (140 år) x (vekt/kg) x F (72 x serumkreatinin mg/dL)

hvor F = 0,85 for kvinner og F = 1 for menn

• Kvinnelige pasienter som ikke er i fertil alder og fertile kvinner i fertil alder som samtykker i å bruke adekvate prevensjonstiltak som er på plass under screening (eller samtykke), i løpet av studien og i 1 måned etter behandlingsstopp, og som er ikke ammer, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før oppstart av studiebehandlingen (første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]). Enhver pasient som tar et oralt prevensjonsmiddel må diskuteres med Medical Monitor for å sikre at det ikke vil være noen interaksjon med merkevaren til oral prevensjon og cocktail av legemidler før prøvestart for å bekrefte kvalifisering.
• Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondom) i løpet av studien og i 3 måneder etter seponering av studiebehandlingen.
• Kvinnelige og/eller mannlige pasienter ≥18 år.
• Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrene.

For inkludering i den valgfrie genetiske komponenten av studien for alle pasientene:

o Gi informert samtykke til genetisk forskning. Hvis en pasient avslår å delta i den genetiske komponenten av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten. Pasienten vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien, så lenge alle kvalifikasjonskriteriene er oppfylt.

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både AstraZeneca-personell og/eller personell ved studiesenteret).
• Tidligere påmelding eller randomisering og mottatt studiebehandling i denne studien. Pasienter kan imidlertid screenes på nytt dersom årsaken til skjermfeilen ikke lenger eksisterer.
• Kjent ondartet sykdom i sentralnervesystemet (CNS) annet enn nevrologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - definert som metastaser uten tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter behandling (inkludert hjernestrålebehandling). Må være av med systemiske kortikosteroider for behandling av hjernemetastaser i minst 14 dager før registrering.
• Bruk av et legemiddel mot kreft ≤21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av AZD1775. For legemidler der 5 halveringstider er ≤21 dager, kreves det minimum 10 dager mellom avslutning av tidligere behandling og administrering av AZD1775-behandling.
• Ingen annen kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling mot kreft, strålebehandling [unntatt palliativ lokal strålebehandling]), biologisk terapi eller andre nye midler skal tillates mens pasienten får studiebehandling. Pasienter på LHRH-analogbehandling i mer enn 6 måneder får delta i studien og kan fortsette etter etterforskerens skjønn.
• Tidligere strålebehandling fullført ≤7 dager før starten av studiebehandlingen (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]).
• Store kirurgiske inngrep ≤28 dager etter påbegynt studiebehandling (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]), eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤7 dager. Ingen ventetid kreves etter plassering av port-a-cath eller annen sentral venøs plassering.
• Grad >1 toksisitet fra tidligere kreftbehandling, i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), unntatt alopecia eller anoreksi.
• Pasienten har manglende evne til å svelge orale medisiner. Merk: Pasienten har kanskje ikke en perkutan endoskopisk gastrostomisonde eller får total parenteral ernæring.
• Pasienter som lider av tilstander som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal motilitet og/eller transitt negativt (for eksempel diaré, oppkast eller kvalme, gastroparese, irritabel tarmsyndrom og malabsorpsjon), eller pasienter med gastrointestinal reseksjon (f.eks. delvis eller total gastrektomi) forstyrre absorpsjon av studiebehandling).
• Pasienter som ikke er ikke-røykere eller lettrøykere (ikke mer enn 5 sigaretter per dag) og som ikke kan avstå fra røyking fra 2 uker før første dose cocktail til etter siste PK-prøvesamling i del B.
• Ethvert inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsiner innen 7 dager etter starten av behandlingen (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]).
• Overdreven inntak av koffein (mer enn 6 kopper kaffe eller tilsvarende per dag) og/eller inntak av koffeinholdige drikker eller matvarer, f.eks. kaffe, te, sjokolade, koffeinholdige energidrikker (f.eks. Red Bull) eller cola innen 36 timer etter administrering av cocktailen på dag -8.
• Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være følsomme overfor CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks, som ikke kan seponeres 2 uker før første administrasjon av AZD1775 (Del A dag 1), eller være moderate til sterke hemmere/induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres 2 uker før start av studiebehandling (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]) og holdes tilbake gjennom hele studien til 2 uker etter siste administrasjon av AZD1775. Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denne studien er forbudt. Enhver pasient som tar et oralt prevensjonsmiddel må diskuteres med Medical Monitor for å sikre at det ikke vil være noen interaksjon med merkevaren til oral prevensjon og cocktail av legemidler før prøvestart for å bekrefte kvalifisering.
• Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være moderate til sterke hemmere/induktorer av CYP1A2 eller CYP2C19 som ikke kan seponeres 2 uker før studiebehandlingen starter (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8] ) og holdt tilbake gjennom dag 4 i del A
• Pasienten har hatt justeringer av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter som er kjent for å være milde hemmere og/eller indusere av CYP3A4 innen 1 uke før den første dosen av cocktailen (Del A Dag -8).
• Urtepreparater tatt innen 7 dager fra studiebehandlingen (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]). Når det gjelder johannesurt, kan pasienter imidlertid ikke ha tatt dette urtepreparatet 21 dager før første dose cocktail (Del A Dag -8). Når det gjelder Angelica-rot (Bhai Zhi), kan ikke pasienter ha tatt dette urtepreparatet 2 uker før studiebehandlingen starter (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]).
• Pasienter som samtidig tar medikamenter som kan påvirke QT/QTc-intervaller.
• Pasienter som har tatt protonpumpehemmere (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, etc.) innen 7 dager etter påbegynt studiebehandling (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A dag -8]).
• Pasienter som ikke kan holde tilbake syrenøytraliserende midler i 6 timer eller H2-antagonister (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) i opptil 96 timer om gangen (24 timer før og etter cocktailadministrasjon og 24 timer før og etter AZD1775-administrasjon).
• Pasienter som har fått midazolam og/eller omeprazol (eller esomeprazol) innen 14 dager etter påbegynt studiebehandling (dvs. første administrasjon av cocktail [Del A Dag -8]).
• Enhver kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for cocktailmedisinene (koffein, omeprazol og midazolam) eller AZD1775, eller komponentene derav.

• Enhver av følgende kardiovaskulære tilstander for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene:

  • Ustabil angina pectoris.
  • Kongestiv hjertesvikt ≥ Klasse 2 som definert av New York Heart Association
  • Akutt hjerteinfarkt.
  • Signifikante ledningsavvik, f.eks. atrioventrikulær blokk II og III, sick sinus syndrome selv om det kontrolleres med medisiner, samt komplett venstre grenblokk (komplett LBBB).
  • Ventrikulære eller supraventrikulære arytmier.
  • Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon, dvs. >160/100 mm Hg.
  • Hjerteenheter (pacemaker, implanterbar cardioverter-defibrillator, hjerte-resynkroniseringsterapiapparat, etc.) som kan påvirke ST-T-bølgemorfologien og har en påfølgende negativ innvirkning på nøyaktigheten av QTc-målingen
• Pasienter med sentralt vurdert QT-intervall (spesifikt QTc beregnet ved hjelp av Fridericia-formelen) >450 ms [QTcF]) oppnådd fra 3 dEKG med 2 til 5 minutters mellomrom ved studiestart, eller medfødt lang QT-syndrom.
• AZD1775 skal ikke gis til pasienter som har en historie med Torsades de pointes med mindre alle risikofaktorer som bidro til Torsades er korrigert. AZD1775 er ikke studert hos pasienter med ventrikulære arytmier eller nylig hjerteinfarkt.
• Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.
• Alvorlig, symptomatisk aktiv infeksjon på tidspunktet for studiestart, eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta studiebehandling.
• Tilstedeværelse av andre aktive invasive kreftformer.
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.
• Aktiv infeksjon med hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).

Enhver av følgende anses som et kriterium for ekskludering fra den valgfrie farmakogenetiske delen av studien:

• Tidligere benmargstransplantasjon.
• Ikke-leukocytt-utarmet fullblodsprodukt innen 120 dager etter innsamling av genetisk prøve.