Effekter av AZD1775 på PK-substraten för CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 och på QT-intervallet hos patienter med avancerad cancer

Inklusionskriterier:

• Har läst och förstått formuläret för informerat samtycke (ICF) och har gett skriftligt informerat samtycke före eventuella studieprocedurer.
• Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad, lokalt avancerad eller metastaserande solid tumör, exklusive lymfom, för vilken standardbehandling inte existerar eller har visat sig vara ineffektiv eller outhärdlig.
• All tidigare palliativ strålning måste ha avslutats minst 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas (första administreringen av cocktail [Del A Dag -8]), och patienterna måste ha återhämtat sig från eventuella akuta biverkningar innan studiebehandlingen påbörjas .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) poäng på 0 till 1.

• Baslinjelaboratorievärden inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling (första administreringen av cocktail [Del A Dag -8]):

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL.
  • Hemoglobin ≥9 g/dL.
  • Trombocyter ≥100 000/μL.
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3 x övre normalgränsen (ULN) eller ≤5 x ULN om kända levermetastaser.
  • Serumbilirubin inom normala gränser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med levermetastaser; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin WNL hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller uppmätt kreatininclearance (CrCl) beräknat med Cockcroft-Gault-metoden ≥45 mL/min (bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 x ULN).

CrCl (glomerulär filtrationshastighet) = (140-ålder) x (vikt/kg) x F (72 x serumkreatinin mg/dL)

där F = 0,85 för kvinnor och F = 1 för män

• Kvinnliga patienter som inte är i fertil ålder och fertila kvinnor i fertil ålder som samtycker till att använda adekvata preventivmedel som är på plats under screening (eller samtycke), under hela studien och under 1 månad efter avslutad behandling, och som är inte ammar och som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest innan studiebehandlingen påbörjas (första administreringen av cocktail [Del A Dag -8]). Varje patient som tar ett oralt preventivmedel måste diskuteras med Medical Monitor för att säkerställa att det inte kommer att förekomma någon interaktion med märket av oralt preventivmedel och en cocktail av läkemedel innan prövningen påbörjas för att bekräfta kvalificeringen.
• Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) under hela studien och i 3 månader efter avslutad studiebehandling.
• Kvinnliga och/eller manliga patienter ≥18 år.
• Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutinerna.

För inkludering i studiens valfria genetiska komponent för alla patienter:

o Tillhandahållande av informerat samtycke för genetisk forskning. Om en patient avböjer att delta i den genetiska komponenten av studien, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för patienten. Patienten kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien, så länge som alla behörighetskriterier är uppfyllda.

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal vid studiecentret).
• Tidigare inskrivning eller randomisering och fått studiebehandling i föreliggande studie. Patienter kan dock göras om screening om orsaken till skärmfelet inte längre finns.
• Känd malign sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) annan än neurologiskt stabila, behandlade hjärnmetastaser - definieras som metastaser som inte har några tecken på progression eller blödning under minst 2 veckor efter behandling (inklusive strålbehandling av hjärnan). Måste vara av med systemiska kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser i minst 14 dagar före inskrivning.
• Användning av något läkemedel mot cancer ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av AZD1775. För läkemedel där 5 halveringstider är ≤21 dagar, krävs minst 10 dagar mellan avslutande av föregående behandling och administrering av AZD1775-behandling.
• Ingen annan anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonell anticancerterapi, strålbehandling [förutom palliativ lokal strålbehandling]), biologisk terapi eller annat nytt medel ska tillåtas medan patienten får studiebehandling. Patienter på LHRH-analog behandling i mer än 6 månader tillåts delta i studien och kan fortsätta efter utredarens gottfinnande.
• Tidigare strålbehandling avslutad ≤7 dagar före studiebehandlingens start (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]).
• Större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar efter påbörjad studiebehandling (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]), eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar. Ingen väntetid krävs efter port-a-cath-placering eller annan central venös åtkomstplacering.
• Grad >1 toxicitet från tidigare cancerbehandling, enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), exklusive alopeci eller anorexi.
• Patienten har en oförmåga att svälja orala mediciner. Obs: Patienten kanske inte har en perkutan endoskopisk gastrostomisond eller får total parenteral näring.
• Patienter som lider av tillstånd som sannolikt negativt påverkar gastrointestinal motilitet och/eller transit (till exempel diarré, kräkningar eller illamående, gastropares, colon irritabile och malabsorption), eller patienter med gastrointestinal resektion (t.ex. partiell eller total gastrektomi) störa absorptionen av studiebehandlingen).
• Patienter som inte är icke-rökare eller lättrökare (högst 5 cigaretter per dag) och som inte kan avstå från rökning från 2 veckor före första dosen av cocktail till efter den sista PK-provtagningen i del B.
• Varje intag av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-apelsiner, Sevilla-apelsinmarmelad eller andra produkter som innehåller grapefrukt eller Sevilla-apelsiner inom 7 dagar efter behandlingens början (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]).
• Överdrivet intag av koffein (mer än 6 koppar kaffe eller motsvarande per dag) och/eller konsumtion av drycker eller mat som innehåller koffein, t.ex. kaffe, te, choklad, koffeinhaltiga energidrycker (t.ex. Red Bull) eller cola inom 36 timmar efter administrering av cocktailen på dag -8.
• Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga för CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett snävt terapeutiskt index, som inte kan avbrytas 2 veckor före den första administreringen av AZD1775 (del A dag 1), eller vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas 2 veckor före påbörjad studiebehandling (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]) och hållas tillbaka under hela studien till 2 veckor efter den sista administreringen av AZD1775. Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denna studie är förbjuden. Varje patient som tar ett oralt preventivmedel måste diskuteras med Medical Monitor för att säkerställa att det inte kommer att förekomma någon interaktion med märket av oralt preventivmedel och en cocktail av läkemedel innan prövningen påbörjas för att bekräfta kvalificeringen.
• Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP1A2 eller CYP2C19 som inte kan avbrytas 2 veckor före påbörjad studiebehandling (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8] ) och undanhållits till och med dag 4 i del A
• Patienten har genomgått justeringar av receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara milda hämmare och/eller inducerare av CYP3A4 inom 1 vecka före den första dosen av cocktailen (Del A Dag -8).
• Örtpreparat som tas inom 7 dagar med början av studiebehandlingen (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]). Men när det gäller johannesört kan patienter inte ha tagit detta örtpreparat 21 dagar före första dosen av cocktail (Del A Dag -8). När det gäller Angelicarot (Bhai Zhi) kan patienter inte ha tagit detta örtpreparat 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]).
• Patienter som samtidigt tar mediciner som kan påverka QT/QTc-intervallen.
• Patienter som har tagit några protonpumpshämmare (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, etc.) inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]).
• Patienter som inte kan hålla tillbaka antacida under 6 timmar eller H2-antagonister (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) i upp till 96 timmar åt gången (24 timmar före och efter administrering av cocktail och 24 timmar före och efter administrering av AZD1775).
• Patienter som har fått midazolam och/eller omeprazol (eller esomeprazol) inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling (dvs första administrering av cocktail [Del A Dag -8]).
• All känd överkänslighet eller kontraindikation mot cocktailläkemedlen (koffein, omeprazol och midazolam) eller AZD1775, eller mot komponenterna däri.

• Något av följande kardiovaskulära tillstånd för närvarande eller under de senaste 6 månaderna:

  • Instabil angina pectoris.
  • Kongestiv hjärtsvikt ≥ Klass 2 enligt definitionen av New York Heart Association
  • Akut hjärtinfarkt.
  • Signifikanta överledningsavvikelser, t.ex. atrioventrikulärt block II och III, sick sinus syndrome även om det kontrolleras med medicin, samt komplett vänster grenblock (komplett LBBB).
  • Ventrikulära eller supraventrikulära arytmier.
  • Otillräckligt kontrollerad hypertoni, dvs >160/100 mm Hg.
  • Hjärtenheter (pacemaker, implanterbar cardioverter-defibrillator, hjärtresynkroniseringsterapiapparat, etc.) som kan påverka ST-T-vågsmorfologin och har en efterföljande negativ inverkan på QTc-mätningens noggrannhet
• Patienter med centralt granskat QT-intervall (specifikt QTc beräknat med Fridericia-formeln) >450 ms [QTcF]) erhållet från 3 dEKG med 2 till 5 minuters mellanrum vid studiestart, eller medfödda långt QT-syndrom.
• AZD1775 ska inte ges till patienter som har en historia av Torsades de pointes om inte alla riskfaktorer som bidrog till Torsades har korrigerats. AZD1775 har inte studerats hos patienter med ventrikulära arytmier eller nyligen genomförd hjärtinfarkt.
• Gravida eller ammande kvinnliga patienter.
• Allvarlig, symtomatisk aktiv infektion vid tidpunkten för studiestart eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få studiebehandling.
• Förekomst av andra aktiva invasiva cancerformer.
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.
• Aktiv infektion med hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).

Något av följande betraktas som ett kriterium för uteslutning från den valfria farmakogenetiska delen av studien:

• Tidigare benmärgstransplantation.
• Icke-leukocytutarmad helblodsprodukt inom 120 dagar efter den genetiska provtagningen.