Effekter af AZD1775 på PK-substraterne for CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 og på QT-intervallet hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

• Har læst og forstår den informerede samtykkeformular (ICF) og har givet skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesprocedurer.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, ekskl. lymfom, for hvilken standardbehandling ikke eksisterer eller har vist sig ineffektiv eller utålelig.
• Enhver tidligere palliativ stråling skal være afsluttet mindst 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (første administration af cocktail [Del A Dag -8]), og patienterne skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0 til 1.

• Baseline laboratorieværdier inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen (første administration af cocktail [Del A Dag -8]):

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL.
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL.
  • Blodplader ≥100.000/μL.
  • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤3 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5 x ULN hvis kendte levermetastaser.
  • Serumbilirubin inden for normale grænser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med levermetastaser; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller målt kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden ≥45 mL/min (bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 x ULN).

CrCl (glomerulær filtrationshastighed) = (140-alder) x (vægt/kg) x F (72 x serumkreatinin mg/dL)

hvor F = 0,85 for kvinder og F = 1 for mænd

• Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og fertile kvinder i den fødedygtige alder, som indvilliger i at anvende passende præventionsforanstaltninger, som er på plads under screening (eller samtykke), i hele undersøgelsens varighed og i 1 måned efter behandlingsophør, og som er ikke ammer, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest forud for start af studiebehandlingen (første administration af cocktail [Del A Dag -8]). Enhver patient, der tager et oralt præventionsmiddel, skal diskuteres med Medical Monitor for at sikre, at der ikke vil være nogen interaktion med mærket af oralt præventionsmiddel og en cocktail af lægemidler før prøvestart for at bekræfte berettigelsen.
• Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer) i hele undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandling.
• Kvindelige og/eller mandlige patienter ≥18 år.
• Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne.

Til inklusion i undersøgelsens valgfri genetiske komponent for alle patienter:

o Afgivelse af informeret samtykke til genetisk forskning. Hvis en patient afslår at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen, så længe alle berettigelseskriterierne er opfyldt.

Ekskluderingskriterier:

• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale og/eller personale på studiecentret).
• Tidligere tilmelding eller randomisering og modtaget undersøgelsesbehandling i nærværende undersøgelse. Patienter kan dog screenes igen, hvis årsagen til skærmfejlen ikke længere eksisterer.
• Kendt ondartet sygdom i centralnervesystemet (CNS) bortset fra neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandling (inklusive hjernestrålebehandling). Skal være fri for systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 14 dage før tilmelding.
• Brug af ethvert lægemiddel mod kræft ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af AZD1775. For lægemidler, hvor 5 halveringstider er ≤21 dage, kræves der minimum 10 dage mellem afslutning af den tidligere behandling og administration af AZD1775-behandling.
• Ingen anden kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling mod kræft, strålebehandling [undtagen palliativ lokal strålebehandling]), biologisk terapi eller andet nyt middel er tilladt, mens patienten modtager undersøgelsesbehandling. Patienter i LHRH-analogbehandling i mere end 6 måneder får adgang til undersøgelsen og kan fortsætte efter investigatorens skøn.
• Tidligere strålebehandling afsluttet ≤7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]).
• Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]), eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Der kræves ingen ventetid efter placering i port-a-cath eller anden central venøs adgangsplacering.
• Grad >1 toksicitet fra tidligere cancerbehandling ifølge de almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE]), eksklusive alopeci eller anoreksi.
• Patienten har en manglende evne til at sluge oral medicin. Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomisonde eller modtager total parenteral ernæring.
• Patienter, der lider af tilstande, som sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal motilitet og/eller transit negativt (f.eks. diarré, opkastning eller kvalme, gastroparese, irritabel tyktarm og malabsorption), eller patienter med gastrointestinal resektion (f.eks. delvis eller total gastrektomi) forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen).
• Patienter, der ikke er ikke-rygere eller lette rygere (højst 5 cigaretter om dagen), og som ikke kan afholde sig fra at ryge fra 2 uger før første dosis af cocktail til efter den sidste PK-prøvesamling i del B.
• Ethvert indtag af grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage efter behandlingens start (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]).
• Overdreven indtagelse af koffein (mere end 6 kopper kaffe eller tilsvarende pr. dag) og/eller indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller fødevarer, f.eks. kaffe, te, chokolade, koffeinholdige energidrikke (f.eks. Red Bull) eller cola inden for 36 timer efter administration af cocktailen på dag -8.
• Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme over for CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, som ikke kan seponeres 2 uger før den første administration af AZD1775 (Del A Dag 1), eller være moderate til stærke inhibitorer/inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]) og tilbageholdes gennem hele studiet indtil 2 uger efter den sidste administration af AZD1775. Samtidig administration af aprepitant eller fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt. Enhver patient, der tager et oralt præventionsmiddel, skal diskuteres med Medical Monitor for at sikre, at der ikke vil være nogen interaktion med mærket af oralt præventionsmiddel og en cocktail af lægemidler før prøvestart for at bekræfte berettigelsen.
• Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP1A2 eller CYP2C19, som ikke kan seponeres 2 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8] ) og tilbageholdt gennem dag 4 i del A
• Patienten har haft justeringer af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være milde hæmmere og/eller inducere af CYP3A4 inden for 1 uge før den første dosis af cocktailen (Del A Dag -8).
• Urtepræparater taget inden for 7 dage påbegyndt undersøgelsesbehandling (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]). Men i tilfælde af perikon kan patienter ikke have taget dette urtepræparat 21 dage før første dosis cocktail (Del A Dag -8). I tilfælde af Angelica-rod (Bhai Zhi) kan patienter ikke have taget dette urtepræparat 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]).
• Patienter, der samtidig tager medicin, der kan påvirke QT/QTc-intervaller.
• Patienter, der har taget protonpumpehæmmere (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol osv.) inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]).
• Patienter, der ikke kan tilbageholde antacida i 6 timer eller H2-antagonister (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) i op til 96 timer ad gangen (24 timer før og efter cocktailadministration og 24 timer før og efter administration af AZD1775).
• Patienter, der har fået midazolam og/eller omeprazol (eller esomeprazol) inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (dvs. første administration af cocktail [Del A Dag -8]).
• Enhver kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for cocktailpræparaterne (koffein, omeprazol og midazolam) eller AZD1775 eller over for komponenterne deraf.

• Enhver af følgende kardiovaskulære tilstande i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

  • Ustabil angina pectoris.
  • Kongestiv hjertesvigt ≥ Klasse 2 som defineret af New York Heart Association
  • Akut myokardieinfarkt.
  • Signifikante ledningsabnormiteter, fx atrioventrikulær blok II og III, sick sinus syndrome, selvom det kontrolleres med medicin, samt komplet venstre grenblok (komplet LBBB).
  • Ventrikulære eller supraventrikulære arytmier.
  • Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension, dvs. >160/100 mm Hg.
  • Hjerteanordninger (pacemaker, implanterbar cardioverter-defibrillator, hjerteresynkroniseringsterapianordning osv.), som kan påvirke ST-T-bølgemorfologien og har en efterfølgende negativ indvirkning på nøjagtigheden af ​​QTc-målingen
• Patienter med centralt revideret QT-interval (specifikt QTc beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen) >450 ms [QTcF]) opnået fra 3 dECG'er med 2 til 5 minutters mellemrum ved studiestart, eller medfødt langt QT-syndrom.
• AZD1775 bør ikke gives til patienter, som har en historie med Torsades de pointes, medmindre alle risikofaktorer, der bidrog til Torsades, er blevet korrigeret. AZD1775 er ikke blevet undersøgt hos patienter med ventrikulære arytmier eller nyligt myokardieinfarkt.
• Gravide eller ammende kvindelige patienter.
• Alvorlig, symptomatisk aktiv infektion på tidspunktet for studiestart eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage undersøgelsesbehandling.
• Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.
• Aktiv infektion med hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).

Enhver af følgende betragtes som et kriterium for udelukkelse fra den valgfrie farmakogenetiske del af undersøgelsen:

• Tidligere knoglemarvstransplantation.
• Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodsprodukt inden for 120 dage efter den genetiske prøvetagning.