AZD1775:n vaikutukset CYP3A:n, CYP2C19:n, CYP1A2:n PK-substraatteihin ja QT-väliin potilailla, joilla on edennyt syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• On lukenut ja ymmärtänyt tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ja antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen tutkimustoimenpiteitä.
• Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, lukuun ottamatta lymfoomaa, jolle ei ole olemassa standardihoitoa tai joka on osoittautunut tehottomaksi tai sietämättömäksi.
• Kaikki aiemmat palliatiiviset säteilyhoidot on täytynyt saada loppuun vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista (ensimmäinen cocktail-anto [osa A päivä -8]), ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista akuuteista haittavaikutuksista ennen tutkimushoidon aloittamista. .
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila (PS) pisteet 0–1.

• Lähtötason laboratorioarvot 7 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta (cocktailin ensimmäinen anto [osa A päivä -8]):

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL.
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl.
  • Verihiutaleet ≥100 000/μl.
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤5 x ULN, jos maksametastaaseja tiedetään.
  • Seerumin bilirubiini normaalirajoissa (WNL) tai ≤1,5 ​​x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini WNL potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna ≥ 45 ml/min (kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 x ULN).

CrCl (glomerulusten suodatusnopeus) = (140-ikä) x (paino/kg) x F (72 x seerumin kreatiniini mg/dl)

missä F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä

• Naispotilaat, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, ja hedelmällisessä iässä olevat hedelmälliset naiset, jotka suostuvat käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä, jotka ovat käytössä seulonnan aikana (tai suostumuksensa), tutkimuksen ajan ja kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, ja jotka ovat ei imetä ja joilla on negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ennen tutkimushoidon aloittamista (ensimmäinen cocktailin antaminen [Part A Day -8]). Jokaisesta oraalista ehkäisyvalmistetta käyttävästä potilaasta on keskusteltava Medical Monitorin kanssa sen varmistamiseksi, ettei ehkäisyvalmisteen ja lääkkeiden yhdistelmän kanssa ole vuorovaikutusta ennen tutkimukseen tuloa kelpoisuuden vahvistamiseksi.
• Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (eli kondomia) tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Nais- ja/tai miespotilaat ≥18-vuotiaat.
• Halu ja kyky noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.

Kaikkien potilaiden tutkimuksen valinnaiseen geneettiseen komponenttiin sisällyttämiseksi:

o Tietoon perustuvan suostumuksen antaminen geenitutkimukseen. Jos potilas kieltäytyy osallistumasta tutkimuksen geneettiseen osaan, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Potilasta ei suljeta pois tutkimuksen muista näkökohdista, kunhan kaikki kelpoisuuskriteerit täyttyvät.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai opintokeskuksen henkilökuntaa).
• Aikaisempi ilmoittautuminen tai satunnaistaminen ja saanut tutkimushoitoa tässä tutkimuksessa. Potilaat voidaan kuitenkin seuloa uudelleen, jos näyttöhäiriön syytä ei enää ole.
• Tunnettu pahanlaatuinen keskushermostosairaus, muu kuin neurologisesti stabiilit, hoidetut aivometastaasit – määritelty metastaasiksi, jossa ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta vähintään 2 viikkoon hoidon (mukaan lukien aivojen sädehoidon) jälkeen. Ei saa käyttää kaikkia systeemisiä kortikosteroideja aivometastaasien hoitoon vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista.
• Minkä tahansa syövän vastaisen lääkkeen käyttö ≤ 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä AZD1775-annosta. Lääkkeillä, joiden 5 puoliintumisaikaa on ≤21 päivää, aikaisemman hoidon lopettamisen ja AZD1775-hoidon välillä on oltava vähintään 10 päivää.
• Mitään muuta syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, hormonaalinen syövän vastainen hoito, sädehoito [paitsi palliatiivinen paikallinen sädehoito]), biologista hoitoa tai muuta uutta ainetta ei saa sallia, kun potilas saa tutkimushoitoa. Potilaat, jotka ovat saaneet LHRH-analogiahoitoa yli 6 kuukautta, voivat osallistua tutkimukseen, ja ne voivat jatkaa tutkijan harkinnan mukaan.
• Edellinen sädehoito, joka suoritettiin ≤7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista (eli cocktailin ensimmäistä antoa [osa A päivä -8]).
• Suuret kirurgiset toimenpiteet ≤ 28 päivää tutkimushoidon aloittamisesta (eli cocktailin ensimmäinen anto [Part A Day -8]) tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää. Odotusaikaa ei tarvita port-a-cath-asetuksen tai muun keskuslaskimosijoituksen jälkeen.
• Asteen >1 toksisuus aikaisemmasta syöpähoidosta haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) mukaisesti, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai anoreksiaa.
• Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä. Huomautus: Potilaalla ei välttämättä ole perkutaanista endoskooppista gastrostomialetkua tai hän saa täydellistä parenteraalista ravintoa.
• Potilaat, jotka kärsivät tiloista, jotka todennäköisesti vaikuttavat haitallisesti ruoansulatuskanavan motiliteettiin ja/tai kulkeutumiseen (esimerkiksi ripuli, oksentelu tai pahoinvointi, gastropareesi, ärtyvän suolen oireyhtymä ja imeytymishäiriö), tai potilaat, joilla on maha-suolikanavan resektio (esim. osittainen tai täydellinen gastrektomia) häiritsevät tutkimushoidon imeytymistä).
• Potilaat, jotka eivät ole tupakoimattomia tai vähän tupakoitsijoita (enintään 5 savuketta päivässä) ja jotka eivät voi olla tupakoimatta 2 viikkoa ennen ensimmäistä cocktail-annosta aina osan B viimeisen PK-näytteenoton jälkeen.
• Kaikki greippien, greippimehun, Sevillan appelsiinien, Sevillan appelsiinimarmeladin tai muiden greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävien tuotteiden nauttiminen 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta (eli cocktailin ensimmäisestä annosta [osa A päivä -8]).
• Liiallinen kofeiinin nauttiminen (yli 6 kupillista kahvia tai vastaavaa päivässä) ja/tai minkä tahansa kofeiinia sisältävien juomien tai ruokien, kuten kahvin, teen, suklaan, kofeiinia sisältävien energiajuomien (esim. Red Bull) tai colan nauttiminen 36 tunnin sisällä cocktailin antamisesta päivänä -8.
• Potilaalla on ollut reseptilääkkeitä tai reseptivapaita lääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan herkkiä CYP3A4-substraateille tai CYP3A4-substraateille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen AZD1775:n ensimmäistä antoa (osan A päivä 1), tai olla kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä/indusoijia, joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (eli cocktailin ensimmäistä antoa [osa A päivä -8]) ja pidättäytyä koko tutkimuksen ajan, kunnes 2 viikkoa viimeisen AZD1775:n annon jälkeen. Aprepitantin tai fosaprepitantin samanaikainen käyttö tämän tutkimuksen aikana on kielletty. Jokaisesta oraalista ehkäisyvalmistetta käyttävästä potilaasta on keskusteltava Medical Monitorin kanssa sen varmistamiseksi, ettei ehkäisyvalmisteen ja lääkkeiden yhdistelmän kanssa ole vuorovaikutusta ennen tutkimukseen tuloa kelpoisuuden vahvistamiseksi.
• Potilaalla on ollut reseptilääkkeitä tai reseptivapaita lääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP1A2:n tai CYP2C19:n estäjiä/indusoijia ja joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (eli cocktailin ensimmäistä antoa [osa A päivä -8) ) ja pidätettynä osan A 4 päivän ajan
• Potilaalle on tehty muutoksia reseptilääkkeisiin tai reseptivapaisiin lääkkeisiin tai muihin tuotteisiin, joiden tiedetään olevan lieviä CYP3A4:n estäjiä ja/tai indusoijia, viikon aikana ennen ensimmäistä cocktail-annosta (osa A päivä -8).
• Yrttivalmisteet, jotka on otettu 7 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta (eli cocktailin ensimmäinen anto [osa A päivä -8]). Mäkikuisman tapauksessa potilaat eivät kuitenkaan voineet ottaa tätä yrttivalmistetta 21 päivää ennen ensimmäistä cocktail-annosta (osa A päivä -8). Angelica-juuren (Bhai Zhi) tapauksessa potilaat eivät voineet ottaa tätä yrttivalmistetta 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (eli cocktailin ensimmäistä antoa [osa A päivä -8]).
• Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa QT/QTc-aikoihin.
• Potilaat, jotka ovat ottaneet mitä tahansa protonipumpun estäjää (omepratsolia, lansopratsolia, esomepratsolia, pantopratsolia jne.) 7 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (eli cocktailin ensimmäisestä annoksesta [osa A päivä -8]).
• Potilaat, jotka eivät voi keskeyttää antasideja 6 tuntia tai H2-antagonisteja (simetidiini, ranitidiini, famotidiini, nisatidiini) enintään 96 tuntia kerrallaan (24 tuntia ennen cocktailin antamista ja sen jälkeen ja 24 tuntia ennen AZD1775:n antamista ja sen jälkeen).
• Potilaat, jotka ovat saaneet midatsolaamia ja/tai omepratsolia (tai esomepratsolia) 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (eli cocktailin ensimmäisestä annoksesta [osa A päivä -8]).
• Mikä tahansa tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe cocktaillääkkeille (kofeiini, omepratsoli ja midatsolaami) tai AZD1775:lle tai niiden aineosille.

• Mikä tahansa seuraavista sydän- ja verisuonitiloista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana:

  • Epästabiili angina pectoris.
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ Luokka 2 New York Heart Associationin määrittelemällä tavalla
  • Akuutti sydäninfarkti.
  • Merkittäviä johtumishäiriöitä, esim. eteiskammiokammio II ja III, sairas poskiontelooireyhtymä, vaikka se hallittaisiin lääkityksellä, sekä täydellinen vasemman nipun haarakatkos (täydellinen LBBB).
  • Kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt.
  • Riittämättömästi hallittu verenpainetauti eli >160/100 mmHg.
  • Sydänlaitteet (tahdistin, implantoitava kardiovertteridefibrillaattori, sydämen uudelleensynkronointihoitolaite jne.), jotka voivat vaikuttaa ST-T-aallon morfologiaan ja joilla on myöhempää negatiivista vaikutusta QTc-mittauksen tarkkuuteen
• Potilaat, joiden QT-aika on keskitetysti tarkasteltu (erityisesti QTc Friderician kaavalla laskettuna) > 450 ms [QTcF]), jotka on saatu 3 dEKG:stä 2–5 minuutin välein tutkimukseen tullessa, tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
• AZD1775:tä ei tule antaa potilaille, joilla on ollut Torsades de pointes, ellei kaikkia Torsadeen aiheuttaneita riskitekijöitä ole korjattu. AZD1775:tä ei ole tutkittu potilailla, joilla on kammiorytmihäiriö tai äskettäin ollut sydäninfarkti.
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.
• Vakava, oireenmukainen aktiivinen infektio tutkimukseen tullessa tai muu vakava taustalla oleva sairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä saada tutkimushoitoa.
• Muiden aktiivisten invasiivisten syöpien esiintyminen.
• Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista.
• Aktiivinen hepatiitti B-, hepatiitti C- tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio.

Mitä tahansa seuraavista pidetään kriteerinä tutkimuksen valinnaisen farmakogeneettisen osan ulkopuolelle jättämiselle:

• Edellinen luuytimensiirto.
• Ei-leukosyyttinen kokoverituote 120 päivän sisällä geneettisen näytteen keräämisestä.