Effecten van AZD1775 op de PK-substraten voor CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 en op het QT-interval bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

• Heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) gelezen en begrepen en heeft voorafgaand aan enige studieprocedure schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor, met uitzondering van lymfoom, waarvoor geen standaardtherapie bestaat of die niet effectief of ondraaglijk is gebleken.
• Elke eerdere palliatieve bestraling moet ten minste 7 dagen vóór de start van de studiebehandeling zijn voltooid (eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]), en patiënten moeten vóór de start van de studiebehandeling zijn hersteld van eventuele acute bijwerkingen .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score van 0 tot 1.

• Baseline laboratoriumwaarden binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling (eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]):

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL.
  • Hemoglobine ≥9 g/dl.
  • Bloedplaatjes ≥100.000/μL.
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤5 x ULN indien levermetastasen bekend zijn.
  • Serumbilirubine binnen normale grenzen (WNL) of ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met levermetastasen; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met direct bilirubine WNL bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN, of gemeten creatinineklaring (CrCl) berekend met de Cockcroft-Gault-methode ≥45 ml/min (bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 x ULN is).

CrCl (glomerulaire filtratiesnelheid) = (140-leeftijd) x (gewicht/kg) x F (72 x serumcreatinine mg/dL)

waar F = 0,85 voor vrouwen en F = 1 voor mannen

• Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden en vruchtbare vrouwen die zwanger kunnen worden die ermee instemmen adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken die van kracht zijn tijdens de screening (of toestemming), voor de duur van het onderzoek en gedurende 1 maand nadat de behandeling is gestopt, en die die geen borstvoeding geven en die een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]). Elke patiënt die een oraal anticonceptiemiddel gebruikt, moet worden besproken met de medische monitor om ervoor te zorgen dat er geen interactie zal zijn met het merk oraal anticonceptiemiddel en de cocktail van geneesmiddelen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek om te bevestigen dat hij in aanmerking komt.
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (dwz condooms) te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.
• Vrouwelijke en/of mannelijke patiënten ≥18 jaar.
• Bereidheid en bekwaamheid om de studie- en vervolgprocedures na te leven.

Voor opname in de optionele genetische component van de studie voor alle patiënten:

o Geïnformeerde toestemming geven voor genetisch onderzoek. Als een patiënt weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen boete of verlies van voordeel voor de patiënt. De patiënt wordt niet uitgesloten van andere aspecten van de studie, zolang aan alle geschiktheidscriteria wordt voldaan.

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van AstraZeneca als voor het personeel van het studiecentrum).
• Eerdere inschrijving of randomisatie en studiebehandeling ontvangen in de huidige studie. Patiënten kunnen echter opnieuw worden gescreend als de reden voor het falen van het scherm niet meer bestaat.
• Bekende maligne ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), anders dan neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen - gedefinieerd als metastase zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na behandeling (inclusief hersenbestraling). Moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving geen systemische corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen.
• Gebruik van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker ≤ 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis AZD1775. Voor geneesmiddelen waarvan de 5 halfwaardetijden ≤21 dagen zijn, is een minimum van 10 dagen vereist tussen het beëindigen van de eerdere behandeling en de toediening van de behandeling met AZD1775.
• Geen enkele andere antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, hormonale antikankertherapie, radiotherapie [behalve palliatieve lokale radiotherapie]), biologische therapie of ander nieuw middel mag worden toegestaan ​​terwijl de patiënt de studiebehandeling krijgt. Patiënten die gedurende meer dan 6 maanden met een LHRH-analoog worden behandeld, mogen deelnemen aan het onderzoek en kunnen dit naar goeddunken van de onderzoeker voortzetten.
• Eerdere bestralingstherapie voltooid ≤7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]).
• Grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen na aanvang van de studiebehandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]), of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. Geen wachttijd vereist na plaatsing van een port-a-cath of andere centrale veneuze toegang.
• Graad >1 toxiciteit door eerdere kankertherapie, volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), met uitzondering van alopecia of anorexia.
• Patiënt heeft een onvermogen om orale medicatie door te slikken. Opmerking: Het is mogelijk dat de patiënt geen percutane endoscopische gastrostomiesonde heeft of volledige parenterale voeding krijgt.
• Patiënten die lijden aan aandoeningen die de gastro-intestinale motiliteit en/of transit nadelig kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld diarree, braken of misselijkheid, gastroparese, prikkelbare darmsyndroom en malabsorptie), of patiënten met gastro-intestinale resectie (bijvoorbeeld gedeeltelijke of totale gastrectomie) die waarschijnlijk interfereren met de absorptie van studiebehandeling).
• Patiënten die geen niet-rokers of lichte rokers zijn (niet meer dan 5 sigaretten per dag) en die niet kunnen stoppen met roken vanaf 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis cocktail tot na de laatste PK-monsterafname in deel B.
• Elke inname van grapefruit, pompelmoessap, Sevilla-sinaasappels, Sevilla-sinaasappelmarmelade of andere producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]).
• Overmatige inname van cafeïne (meer dan 6 kopjes koffie of equivalent per dag) en/of consumptie van cafeïnehoudende dranken of voedsel, bijv. koffie, thee, chocolade, cafeïnehoudende energiedrankjes (bijv. Red Bull) of cola binnen 36 uur na toediening van de cocktail op Dag -8.
• Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten gehad waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, die niet kunnen worden stopgezet 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van AZD1775 (Deel A Dag 1), of tot matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn die niet kunnen worden stopgezet 2 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]) en onthouden tijdens de studie tot 2 weken na de laatste toediening van AZD1775. Gelijktijdige toediening van aprepitant of fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden. Elke patiënt die een oraal anticonceptiemiddel gebruikt, moet worden besproken met de medische monitor om ervoor te zorgen dat er geen interactie zal zijn met het merk oraal anticonceptiemiddel en de cocktail van geneesmiddelen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek om te bevestigen dat hij in aanmerking komt.
• Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten gehad waarvan bekend is dat ze matige tot sterke remmers/inductoren van CYP1A2 of CYP2C19 zijn en die niet kunnen worden stopgezet 2 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8] ) en ingehouden tot en met Dag 4 van Deel A
• Patiënt heeft binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van de cocktail (Deel A Dag -8) aanpassingen ondergaan aan voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of andere producten waarvan bekend is dat ze milde remmers en/of inductoren van CYP3A4 zijn.
• Kruidenpreparaten ingenomen binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]). In het geval van sint-janskruid mogen patiënten dit kruidenpreparaat echter niet hebben ingenomen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cocktail (Deel A Dag -8). In het geval van engelwortel (Bhai Zhi), mogen patiënten dit kruidenpreparaat niet hebben ingenomen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling (dwz eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]).
• Patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die de QT/QTc-intervallen kunnen beïnvloeden.
• Patiënten die protonpompremmers (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, enz.) hebben ingenomen binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]).
• Patiënten die antacida niet gedurende 6 uur of H2-antagonisten (cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) tot 96 uur aan een stuk kunnen onthouden (24 uur voor en na toediening van cocktail en 24 uur voor en na toediening van AZD1775).
• Patiënten die midazolam en/of omeprazol (of esomeprazol) hebben gekregen binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling (d.w.z. eerste toediening van cocktail [Deel A Dag -8]).
• Elke bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de cocktailgeneesmiddelen (cafeïne, omeprazol en midazolam) of AZD1775, of voor de componenten daarvan.

• Een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden:

  • Instabiele angina pectoris.
  • Congestief hartfalen ≥ klasse 2 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association
  • Acuut myocardinfarct.
  • Significante geleidingsafwijkingen, bijv. atrioventriculair blok II en III, 'sick sinus'-syndroom, zelfs indien onder controle gehouden met medicatie, evenals volledig linkerbundeltakblok (volledige LBBB).
  • Ventriculaire of supraventriculaire aritmieën.
  • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie, d.w.z.> 160/100 mm Hg.
  • Cardiale apparaten (pacemaker, implanteerbare cardioverter-defibrillator, apparaat voor cardiale resynchronisatietherapie, enz.) die de ST-T-golfmorfologie kunnen beïnvloeden en vervolgens een negatieve invloed hebben op de nauwkeurigheid van de QTc-meting
• Patiënten met een centraal beoordeeld QT-interval (specifiek QTc berekend met behulp van de Fridericia-formule) >450 ms [QTcF]) verkregen van 3 dECG's met een tussenpoos van 2 tot 5 minuten bij aanvang van het onderzoek, of congenitaal lang QT-syndroom.
• AZD1775 mag niet worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van torsades de pointes, tenzij alle risicofactoren die hebben bijgedragen aan torsades zijn gecorrigeerd. AZD1775 is niet onderzocht bij patiënten met ventriculaire aritmieën of een recent myocardinfarct.
• Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten.
• Ernstige, symptomatische actieve infectie op het moment van aanvang van de studie, of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een ​​studiebehandeling te krijgen, zou aantasten.
• Aanwezigheid van andere actieve invasieve kankers.
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.
• Actieve infectie met hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

Elk van de volgende zaken wordt beschouwd als een criterium voor uitsluiting van het facultatieve farmacogenetische deel van het onderzoek:

• Eerdere beenmergtransplantatie.
• Volbloedproduct zonder leukocytendepletie binnen 120 dagen na afname van het genetisch monster.