Efectos de AZD1775 sobre los sustratos PK para CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 y sobre el intervalo QT en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

• Ha leído y comprende el formulario de consentimiento informado (ICF) y ha dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio.
• Tumor sólido metastásico o localmente avanzado documentado histológica o citológicamente, excluido el linfoma, para el cual no existe una terapia estándar o ha resultado ineficaz o intolerable.
• Cualquier radiación paliativa anterior debe haberse completado al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio (primera administración del cóctel [Parte A, día -8]), y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio. .
• Puntuación del estado de rendimiento (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.

• Valores de laboratorio de referencia dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (primera administración del cóctel [Parte A Día -8]):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL.
  • Hemoglobina ≥9 g/dL.
  • Plaquetas ≥100.000/μL.
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x límite superior normal (ULN) o ≤5 x ULN si hay metástasis hepáticas conocidas.
  • Bilirrubina sérica dentro de los límites normales (WNL) o ≤1,5 ​​x LSN en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, o aclaramiento de creatinina medido (CrCl) calculado mediante el método de Cockcroft-Gault ≥45 ml/min (solo se requiere confirmación del aclaramiento de creatinina cuando la creatinina es >1,5 x LSN).

CrCl (tasa de filtración glomerular) = (140-edad) x (peso/kg) x F (72 x creatinina sérica mg/dL)

adonde F = 0,85 para mujeres y F = 1 para hombres

• Pacientes femeninas que no están en edad fértil y mujeres fértiles en edad fértil que aceptan usar las medidas anticonceptivas adecuadas que están vigentes durante la selección (o el consentimiento), durante la duración del estudio y durante 1 mes después de la finalización del tratamiento, y que son que no estén amamantando y que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes del inicio del tratamiento del estudio (primera administración del cóctel [Parte A Día -8]). Cualquier paciente que tome un anticonceptivo oral debe ser discutido con el Monitor Médico para asegurarse de que no habrá interacción con la marca del anticonceptivo oral y el cóctel de medicamentos antes del ingreso al ensayo para confirmar la elegibilidad.
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, preservativos) durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
• Pacientes femeninos y/o masculinos ≥18 años de edad.
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

Para la inclusión en el componente genético opcional del estudio para todos los pacientes:

o Prestación de consentimiento informado para la investigación genética. Si un paciente se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá sanción ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio, siempre que se cumplan todos los criterios de elegibilidad.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del centro de estudio).
• Inscripción o asignación al azar previa y tratamiento de estudio recibido en el presente estudio. Sin embargo, se puede volver a evaluar a los pacientes si ya no existe el motivo de la falla de la evaluación.
• Enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC) distinta de metástasis cerebrales tratadas neurológicamente estables, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento (incluida la radioterapia cerebral). Debe estar sin corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción.
• Uso de cualquier fármaco de tratamiento contra el cáncer ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de AZD1775. Para medicamentos para los cuales la vida media de 5 es ≤21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del tratamiento anterior y la administración del tratamiento con AZD1775.
• No se permitirá ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal contra el cáncer, radioterapia [excepto la radioterapia local paliativa]), terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente esté recibiendo el tratamiento del estudio. Los pacientes en tratamiento con análogos de LHRH durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar a discreción del investigador.
• Radioterapia previa completada ≤7 días antes del comienzo del tratamiento del estudio (es decir, primera administración del cóctel [Parte A, día -8]).
• Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días del inicio del tratamiento del estudio (es decir, primera administración del cóctel [Parte A Día -8]), o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No se requiere un período de espera después de la colocación de port-a-cath u otra colocación de acceso venoso central.
• Toxicidades de grado >1 de la terapia anterior contra el cáncer, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE]), excluyendo la alopecia o la anorexia.
• El paciente tiene una incapacidad para tragar medicamentos orales. Nota: Es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea ni reciba nutrición parenteral total.
• Pacientes que padezcan afecciones que probablemente afecten negativamente la motilidad y/o el tránsito gastrointestinal (por ejemplo, diarrea, vómitos o náuseas, gastroparesia, síndrome del intestino irritable y malabsorción), o pacientes con resección gastrointestinal (por ejemplo, gastrectomía parcial o total) que probablemente interferir con la absorción del tratamiento del estudio).
• Pacientes que no sean fumadores o fumadores ocasionales (no más de 5 cigarrillos por día) y que no puedan abstenerse de fumar desde 2 semanas antes de la primera dosis del cóctel hasta después de la última recolección de muestra PK en la Parte B.
• Cualquier ingesta de pomelo, jugo de pomelo, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento (es decir, primera administración del cóctel [Parte A Día -8]).
• Ingesta excesiva de cafeína (más de 6 tazas de café o su equivalente por día) y/o consumo de cualquier bebida o alimento que contenga cafeína, por ejemplo, café, té, chocolate, bebidas energéticas que contengan cafeína (por ejemplo, Red Bull) o refrescos de cola dentro de las 36 horas posteriores a la administración del cóctel el Día -8.
• El paciente ha tomado medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, que no se pueden suspender 2 semanas antes de la primera administración de AZD1775 (Parte A Día 1), o para ser inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio (es decir, la primera administración del cóctel [Parte A, día -8]) y suspenderse durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última administración de AZD1775. Se prohíbe la administración conjunta de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio. Cualquier paciente que tome un anticonceptivo oral debe ser discutido con el Monitor Médico para asegurarse de que no habrá interacción con la marca del anticonceptivo oral y el cóctel de medicamentos antes del ingreso al ensayo para confirmar la elegibilidad.
• El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP1A2 o CYP2C19 que no se pueden suspender 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio (es decir, la primera administración del cóctel [Parte A Día -8] ) y retenido hasta el Día 4 de la Parte A
• El paciente ha tenido ajustes a los medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son inhibidores y/o inductores leves de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la primera dosis del cóctel (Parte A Día -8).
• Preparaciones a base de hierbas tomadas en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento del estudio (es decir, primera administración del cóctel [Parte A Día -8]). Sin embargo, en el caso de la hierba de San Juan, los pacientes no pueden haber tomado esta preparación herbal 21 días antes de la primera dosis del cóctel (Parte A Día -8). En el caso de la raíz de angélica (Bhai Zhi), los pacientes no pueden haber tomado esta preparación a base de hierbas 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio (es decir, la primera administración del cóctel [Parte A, día -8]).
• Pacientes que toman medicamentos concomitantes que puedan afectar los intervalos QT/QTc.
• Pacientes que hayan tomado algún inhibidor de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, etc.) dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, primera administración del cóctel [Parte A Día -8]).
• Pacientes que no pueden suspender los antiácidos durante 6 horas o los antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) hasta 96 horas seguidas (24 horas antes y después de la administración del cóctel y 24 horas antes y después de la administración de AZD1775).
• Pacientes que hayan recibido midazolam y/u omeprazol (o esomeprazol) dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, primera administración del cóctel [Parte A Día -8]).
• Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación a los medicamentos del cóctel (cafeína, omeprazol y midazolam) o AZD1775, oa los componentes de los mismos.

• Cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares actualmente o en los últimos 6 meses:

  • Angina de pecho inestable.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Clase 2 según la definición de la New York Heart Association
  • Infarto agudo del miocardio.
  • Alteraciones significativas de la conducción, por ejemplo, bloqueo auriculoventricular II y III, síndrome del seno enfermo, incluso si se controla con medicamentos, así como bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His (BRI completo).
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares.
  • Hipertensión insuficientemente controlada, es decir, >160/100 mm Hg.
  • Dispositivos cardíacos (marcapasos, desfibrilador automático implantable, dispositivo de terapia de resincronización cardíaca, etc.) que pueden afectar la morfología de la onda ST-T y tienen un impacto negativo posterior en la precisión de la medición del QTc
• Pacientes con intervalo QT revisado centralmente (específicamente QTc calculado usando la fórmula de Fridericia) >450 ms [QTcF]) obtenido de 3 dECG con 2 a 5 minutos de diferencia al ingresar al estudio, o síndrome de QT largo congénito.
• AZD1775 no debe administrarse a pacientes con antecedentes de Torsades de pointes a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyeron a las Torsades. AZD1775 no se ha estudiado en pacientes con arritmias ventriculares o infarto de miocardio reciente.
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
• Infección activa sintomática grave en el momento del ingreso al estudio u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio.
• Presencia de otros cánceres invasivos activos.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
• Infección activa por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Cualquiera de los siguientes se considera un criterio de exclusión de la parte farmacogenética opcional del estudio:

• Trasplante previo de médula ósea.
• Producto de sangre total sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la recolección de la muestra genética.