Auswirkungen von AZD1775 auf die PK-Substrate für CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 und auf das QT-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

• Hat das Einverständniserklärungsformular (ICF) gelesen und verstanden und vor allen Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
• Histologisch oder zytologisch dokumentierter, lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, ausgenommen Lymphome, für die es keine Standardtherapie gibt oder die sich als unwirksam oder unerträglich erwiesen hat.
• Jede vorherige palliative Bestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein (erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]), und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben .
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

• Baseline-Laborwerte innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung (erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl.
  • Hämoglobin ≥9 g/dl.
  • Blutplättchen ≥100.000/μl.
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x obere Normgrenze (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen.
  • Serumbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) oder ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin WNL bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode ≥ 45 ml/min (eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist).

CrCl (glomeruläre Filtrationsrate) = (140-Alter) x (Gewicht/kg) x F (72 x Serumkreatinin mg/dL)

wo F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer

• Weibliche Patienten, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, während des Screenings (oder Zustimmung) für die Dauer der Studie und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und die sind nicht stillen und die vor Beginn der Studienbehandlung (erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]) einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Jeder Patient, der ein orales Kontrazeptivum einnimmt, muss mit dem Medizinischen Monitor besprochen werden, um sicherzustellen, dass es keine Wechselwirkung mit der Marke des oralen Kontrazeptivums und dem Medikamentencocktail gibt, bevor die Teilnahme an der Studie bestätigt wird, um die Eignung zu bestätigen.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung Barriereverhütungsmittel (dh Kondome) zu verwenden.
• Weibliche und/oder männliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Bereitschaft und Fähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Zur Aufnahme in die optionale genetische Komponente der Studie für alle Patienten:

o Bereitstellung einer informierten Einwilligung für genetische Forschung. Wenn ein Patient die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen dem Patienten keine Strafen oder Vorteilsverluste. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen, solange alle Zulassungskriterien erfüllt sind.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal des Studienzentrums).
• Vorherige Einschreibung oder Randomisierung und erhaltene Studienbehandlung in der vorliegenden Studie. Patienten können jedoch erneut gescreent werden, wenn der Grund für den Bildschirmausfall nicht mehr besteht.
• Bekannte maligne Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung (einschließlich Strahlentherapie des Gehirns). Muss mindestens 14 Tage vor der Einschreibung von systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen abgesetzt werden.
• Verwendung eines Arzneimittels zur Krebsbehandlung ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von AZD1775. Bei Arzneimitteln, deren 5 Halbwertszeiten ≤ 21 Tage sind, sind mindestens 10 Tage zwischen der Beendigung der vorherigen Behandlung und der Verabreichung der AZD1775-Behandlung erforderlich.
• Keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, hormonelle Krebstherapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme der palliativen lokalen Strahlentherapie]), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe dürfen zugelassen werden, während der Patient die Studienbehandlung erhält. Patienten, die länger als 6 Monate mit LHRH-Analoga behandelt werden, dürfen in die Studie aufgenommen und nach Ermessen des Prüfarztes fortgesetzt werden.
• Vorherige Strahlentherapie abgeschlossen ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (d. h. erste Verabreichung von Cocktail [Teil A Tag -8]).
• Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienbehandlung (d. h. erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]) oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Platzierung eines Port-a-cath oder einer anderen zentralvenösen Zugangsanlage ist keine Wartezeit erforderlich.
• Toxizitäten > 1. Grades durch eine frühere Krebstherapie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), ausgenommen Alopezie oder Anorexie.
• Der Patient kann orale Medikamente nicht schlucken. Hinweis: Der Patient hat möglicherweise keine perkutane endoskopische Gastrostomiesonde oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung.
• Patienten, die an Zuständen leiden, die wahrscheinlich die gastrointestinale Motilität und/oder den Gastrointestinaltrakt beeinträchtigen (z. B. Durchfall, Erbrechen oder Übelkeit, Gastroparese, Reizdarmsyndrom und Malabsorption), oder Patienten mit gastrointestinaler Resektion (z. B. partielle oder vollständige Gastrektomie), die dies wahrscheinlich tun die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen).
• Patienten, die keine Nichtraucher oder leichte Raucher sind (nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag) und die ab 2 Wochen vor der ersten Cocktaildosis bis nach der letzten PK-Probenentnahme in Teil B nicht auf das Rauchen verzichten können.
• Jede Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung (d. h. erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]).
• Übermäßige Aufnahme von Koffein (mehr als 6 Tassen Kaffee oder Äquivalent pro Tag) und/oder Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen, z. B. Kaffee, Tee, Schokolade, koffeinhaltige Energiegetränke (z. B. Red Bull) oder Cola innerhalb von 36 Stunden nach Verabreichung des Cocktails an Tag -8.
• Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber CYP3A4-Substraten oder CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite empfindlich sind, die nicht 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von AZD1775 (Teil A, Tag 1) abgesetzt werden können, oder bis moderate bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sein, die nicht 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (d. h. erste Verabreichung eines Cocktails [Teil A Tag -8]) abgesetzt und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Verabreichung von AZD1775 ausgesetzt werden dürfen. Die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant oder Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten. Jeder Patient, der ein orales Kontrazeptivum einnimmt, muss mit dem Medizinischen Monitor besprochen werden, um sicherzustellen, dass es keine Wechselwirkung mit der Marke des oralen Kontrazeptivums und dem Medikamentencocktail gibt, bevor die Teilnahme an der Studie bestätigt wird, um die Eignung zu bestätigen.
• Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP1A2 oder CYP2C19 sind, die nicht 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden können (d. h. erste Verabreichung eines Cocktails [Teil A Tag -8] ) und bis Tag 4 von Teil A zurückgehalten
• Der Patient hat innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Cocktails (Teil A Tag -8) Anpassungen an verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder anderen Produkten vorgenommen, von denen bekannt ist, dass sie leichte Inhibitoren und / oder Induktoren von CYP3A4 sind.
• Kräuterpräparate, die innerhalb von 7 Tagen zu Beginn der Studienbehandlung eingenommen werden (d. h. erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]). Im Fall von Johanniskraut dürfen die Patienten diese Kräuterzubereitung jedoch nicht 21 Tage vor der ersten Dosis des Cocktails (Teil A Tag -8) eingenommen haben. Im Fall der Angelikawurzel (Bhai Zhi) dürfen die Patienten diese Kräuterzubereitung nicht 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eingenommen haben (dh erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]).
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die die QT/QTc-Intervalle beeinflussen könnten.
• Patienten, die Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Pantoprazol usw.) innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eingenommen haben (d. h. erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]).
• Patienten, die Antazida nicht für 6 Stunden oder H2-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin) für bis zu 96 Stunden am Stück (24 Stunden vor und nach der Cocktailverabreichung und 24 Stunden vor und nach der AZD1775-Verabreichung) zurückhalten können.
• Patienten, die Midazolam und/oder Omeprazol (oder Esomeprazol) innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung (d. h. erste Verabreichung des Cocktails [Teil A Tag -8]) erhalten haben.
• Jede bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber den Cocktail-Medikamenten (Koffein, Omeprazol und Midazolam) oder AZD1775 oder deren Bestandteilen.

• Eine der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen, die derzeit oder in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind:

  • Instabile Angina pectoris.
  • Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2, wie von der New York Heart Association definiert
  • Akuter Myokardinfarkt.
  • Signifikante Überleitungsstörungen, z. B. atrioventrikulärer Block II und III, Sick-Sinus-Syndrom, auch wenn es medikamentös kontrolliert wird, sowie vollständiger Linksschenkelblock (komplettes LSB).
  • Ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien.
  • Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck, d. h. > 160/100 mm Hg.
  • Herzgeräte (Herzschrittmacher, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator, kardiales Resynchronisationstherapiegerät usw.), die die ST-T-Wellen-Morphologie beeinflussen und sich negativ auf die Genauigkeit der QTc-Messung auswirken können
• Patienten mit zentral überprüftem QT-Intervall (insbesondere QTc, berechnet nach der Fridericia-Formel) > 450 ms [QTcF]), das bei Studieneintritt aus 3 dEKGs im Abstand von 2 bis 5 Minuten erhalten wurde, oder angeborenem Long-QT-Syndrom.
• AZD1775 sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die Torsades de pointes in der Vorgeschichte hatten, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu Torsades beigetragen haben, wurden korrigiert. AZD1775 wurde bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt nicht untersucht.
• Schwangere oder stillende Patientinnen.
• Schwerwiegende, symptomatische aktive Infektion zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienbehandlung zu erhalten.
• Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten.
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• Aktive Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV).

Als Ausschlusskriterium für den optionalen pharmakogenetischen Teil der Studie gilt:

• Vorherige Knochenmarktransplantation.
• Nicht leukozytendepletiertes Vollblutprodukt innerhalb von 120 Tagen nach Entnahme der genetischen Probe.