Влияние AZD1775 на субстраты PK для CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 и на интервал QT у пациентов с распространенным раком

Критерии включения:

• Прочитал и понял форму информированного согласия (ICF) и дал письменное информированное согласие до любых процедур исследования.
• Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль, за исключением лимфомы, для которой стандартная терапия не существует или оказалась неэффективной или непереносимой.
• Любое предыдущее паллиативное облучение должно быть завершено не менее чем за 7 дней до начала исследуемого лечения (первое введение коктейля [Часть A День -8]), и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения. .
• Оценка функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

• Исходные лабораторные показатели в течение 7 дней после начала исследуемого лечения (первое введение коктейля [Часть A День -8]):

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл.
  • Гемоглобин ≥9 г/дл.
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ULN) или ≤5 x ULN, если известны метастазы в печени.
  • Билирубин сыворотки в пределах нормы (WNL) или ≤1,5 ​​x ULN у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или измеренный клиренс креатинина (КК), рассчитанный методом Кокрофта-Голта, ≥45 мл/мин (подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин >1,5 x ВГН).

CrCl (скорость клубочковой фильтрации) = (140-возраст) x (вес/кг) x F (72 x креатинин сыворотки, мг/дл)

где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин.

• Пациенты женского пола, которые не имеют детородного потенциала, и женщины детородного возраста, способные к деторождению, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции, применяемые во время скрининга (или согласия), на время исследования и в течение 1 месяца после прекращения лечения, и которые не кормящие грудью и имеющие отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала исследуемого лечения (первое введение коктейля [Часть A День -8]). Любой пациент, принимающий оральные контрацептивы, должен быть обсужден с медицинским монитором, чтобы убедиться, что не будет взаимодействия с брендом оральных контрацептивов и коктейлем лекарств до участия в испытании для подтверждения права на участие.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
• Пациенты женского и/или мужского пола в возрасте ≥18 лет.
• Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.

Для включения в факультативный генетический компонент исследования для всех пациентов:

o Предоставление информированного согласия на генетические исследования. Если пациент отказывается от участия в генетическом компоненте исследования, для пациента не будет штрафа или потери выгоды. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования, если соблюдены все критерии приемлемости.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу исследовательского центра).
• Предыдущее зачисление или рандомизация и получение исследуемого лечения в настоящем исследовании. Однако пациенты могут пройти повторный скрининг, если причина отказа скрининга больше не существует.
• Известное злокачественное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения (включая лучевую терапию головного мозга). Необходимо отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг не менее чем за 14 дней до регистрации.
• Использование любого противоракового препарата ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы AZD1775. Для препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет ≤21 день, требуется минимум 10 дней между прекращением предшествующего лечения и введением лечения AZD1775.
• Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная противораковая терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной местной лучевой терапии]), биологическая терапия или другие новые агенты не должны быть разрешены, пока пациент получает исследуемое лечение. Пациенты, получающие лечение аналогами ЛГРГ в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать его по усмотрению исследователя.
• Предыдущая лучевая терапия завершена ≤7 дней до начала исследуемого лечения (т. е. первое введение коктейля [Часть A День -8]).
• Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней от начала исследуемого лечения (т.е. первое введение коктейля [Часть A День -8]) или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. Не требуется периода ожидания после установки катетеризации или других центральных венозных доступов.
• Токсичность > 1 степени после предшествующей противоопухолевой терапии в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE]), за исключением алопеции или анорексии.
• Больной не может глотать пероральные препараты. Примечание. Пациент может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомической трубки или получать полное парентеральное питание.
• Пациенты, страдающие состояниями, которые могут неблагоприятно повлиять на моторику и/или транзит желудочно-кишечного тракта (например, диарея, рвота или тошнота, гастропарез, синдром раздраженного кишечника и мальабсорбция), или пациенты с резекцией желудочно-кишечного тракта (например, частичная или тотальная гастрэктомия), которые могут мешают усвоению исследуемого препарата).
• Пациенты, которые не курят или курят мало (не более 5 сигарет в день) и которые не могут воздержаться от курения в течение 2 недель до первой дозы коктейля и до последнего сбора проб ФК в Части B.
• Любой прием грейпфрутов, грейпфрутового сока, апельсинов севильи, мармелада из апельсинов севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины севильи, в течение 7 дней после начала лечения (т. е. первого приема коктейля [Часть A День -8]).
• Чрезмерное потребление кофеина (более 6 чашек кофе или эквивалента в день) и/или потребление любых напитков или продуктов, содержащих кофеин, например, кофе, чая, шоколада, энергетических напитков, содержащих кофеин (например, Red Bull), или колы в течение 36 часов после приема коктейля в День -8.
• Пациент принимал лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта, или другие продукты, о которых известно, что они чувствительны к субстратам CYP3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до первого введения AZD1775 (часть A, день 1), или быть умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекращать за 2 недели до начала исследуемого лечения (т. е. первое введение коктейля [Часть A, день -8]) и отменять на протяжении всего исследования до истечения 2 недель после последнего введения AZD1775. Одновременное применение апрепитанта или фосапрепитанта в ходе этого исследования запрещено. Любой пациент, принимающий оральные контрацептивы, должен быть обсужден с медицинским монитором, чтобы убедиться, что не будет взаимодействия с брендом оральных контрацептивов и коктейлем лекарств до участия в испытании для подтверждения права на участие.
• Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP1A2 или CYP2C19, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до начала исследуемого лечения (т. е. первое введение коктейля [Часть A, день -8] ) и удерживается до 4-го дня части A.
• В течение 1 недели до приема первой дозы коктейля пациенту были внесены коррективы в прием рецептурных или безрецептурных препаратов или других продуктов, которые, как известно, являются мягкими ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (Часть A, день -8).
• Травяные препараты, принимаемые в течение 7 дней после начала исследуемого лечения (т. е. первое введение коктейля [Часть A День - 8]). Однако, в случае с зверобоем, пациенты не могут принимать этот травяной препарат за 21 день до первой дозы коктейля (Часть А День -8). В случае корня дягиля (Бхаи Чжи) пациенты не могли принимать этот растительный препарат за 2 недели до начала исследуемого лечения (т. е. до первого приема коктейля [Часть A, день - 8]).
• Пациенты, принимающие какие-либо сопутствующие препараты, которые могут повлиять на интервалы QT/QTc.
• Пациенты, принимавшие какие-либо ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и т. д.) в течение 7 дней после начала исследуемого лечения (т. е. первое введение коктейля [Часть A, день - 8]).
• Пациенты, которые не могут воздержаться от приема антацидов в течение 6 часов или H2-антагонистов (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) до 96 часов (24 часа до и после приема коктейля и 24 часа до и после введения AZD1775).
• Пациенты, получавшие мидазолам и/или омепразол (или эзомепразол) в течение 14 дней после начала исследуемого лечения (т. е. первое введение коктейля [Часть A, день - 8]).
• Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к коктейлям (кофеин, омепразол и мидазолам) или AZD1775 или их компонентам.

• Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

  • Нестабильная стенокардия.
  • Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Острый инфаркт миокарда.
  • Значительные нарушения проводимости, например, атриовентрикулярная блокада II и III, синдром слабости синусового узла, даже при медикаментозном лечении, а также полная блокада левой ножки пучка Гиса (полная БЛНПГ).
  • Желудочковые или наджелудочковые аритмии.
  • Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия, т.е. >160/100 мм рт.ст.
  • Сердечные устройства (кардиостимулятор, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, устройство сердечной ресинхронизирующей терапии и т. д.), которые могут повлиять на морфологию ST-T и впоследствии негативно повлиять на точность измерения интервала QTc.
• Пациенты с централизованно контролируемым интервалом QT (в частности, QTc, рассчитанным по формуле Fridericia) >450 мс [QTcF]), полученным по 3 деЭКГ с интервалом от 2 до 5 минут при включении в исследование, или с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• AZD1775 не следует назначать пациентам с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе, если не были устранены все факторы риска, способствовавшие возникновению желудочковой тахикардии. AZD1775 не изучался у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда.
• Беременные или кормящие пациентки.
• Серьезная симптоматическая активная инфекция на момент включения в исследование или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемое лечение.
• Наличие других активных инвазивных раков.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
• Активная инфекция гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Любое из следующего рассматривается как критерий исключения из факультативной фармакогенетической части исследования:

• Предыдущая трансплантация костного мозга.
• Продукт цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней после сбора генетического образца.