Effetti di AZD1775 sui substrati farmacocinetici per CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 e sull'intervallo QT in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

• Ha letto e compreso il modulo di consenso informato (ICF) e ha dato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio.
• Tumore solido istologicamente o citologicamente documentato, localmente avanzato o metastatico, escluso il linfoma, per il quale la terapia standard non esiste o si è dimostrata inefficace o intollerabile.
• Eventuali radiazioni palliative precedenti devono essere state completate almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]) e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto avverso acuto prima dell'inizio del trattamento in studio .
• Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.

• Valori di laboratorio al basale entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio (prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL.
  • Emoglobina ≥9 g/dL.
  • Piastrine ≥100.000/μL.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x limite superiore della norma (ULN) o ≤5 x ULN se metastasi epatiche note.
  • Bilirubina sierica entro limiti normali (WNL) o ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina misurata (CrCl) calcolata con il metodo Cockcroft-Gault ≥45 mL/min (la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 x ULN).

CrCl (velocità di filtrazione glomerulare) = (140 anni) x (peso/kg) x F (72 x creatinina sierica mg/dL)

dove F = 0,85 per le femmine e F = 1 per i maschi

• Pazienti non in età fertile e donne fertili in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive che sono in atto durante lo screening (o il consenso), per la durata dello studio e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento, e che sono che non allattano e che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio del trattamento in studio (prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]). Qualsiasi paziente che assume un contraccettivo orale deve essere discusso con il Medical Monitor per garantire che non ci sarà alcuna interazione con la marca del contraccettivo orale e il cocktail di farmaci prima dell'ingresso nello studio per confermare l'idoneità.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• Pazienti di sesso femminile e/o maschile di età ≥18 anni.
• Disponibilità e capacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.

Per l'inclusione nella componente genetica facoltativa dello studio per tutti i pazienti:

o Fornitura del consenso informato per la ricerca genetica. Se un paziente rifiuta di partecipare alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio, a condizione che tutti i criteri di ammissibilità siano soddisfatti.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale del centro studi).
• Precedente arruolamento o randomizzazione e trattamento di studio ricevuto nel presente studio. I pazienti possono, tuttavia, essere nuovamente sottoposti a screening se il motivo del fallimento dello screening non esiste più.
• Malattia maligna nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa dalle metastasi cerebrali trattate e neurologicamente stabili - definita come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento (compresa la radioterapia cerebrale). Deve essere sospeso qualsiasi corticosteroide sistemico per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Uso di qualsiasi farmaco per il trattamento antitumorale ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di AZD1775. Per i farmaci per i quali 5 emivite sono ≤21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del trattamento precedente e la somministrazione del trattamento con AZD1775.
• Nessun'altra terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale antitumorale, radioterapia [ad eccezione della radioterapia locale palliativa]), terapia biologica o altro nuovo agente deve essere consentita mentre il paziente sta ricevendo il trattamento in studio. I pazienti in trattamento con analoghi dell'LHRH per più di 6 mesi possono entrare nello studio e possono continuare a discrezione dello sperimentatore.
• Precedente radioterapia completata ≤7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]).
• Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]) o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il posizionamento del port-a-cath o di altri accessi venosi centrali.
• Tossicità di grado >1 da precedente terapia antitumorale, secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), escluse alopecia o anoressia.
• Il paziente ha l'incapacità di deglutire i farmaci per via orale. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo gastrostomico endoscopico percutaneo o ricevere nutrizione parenterale totale.
• Pazienti affetti da condizioni che possono influire negativamente sulla motilità e/o sul transito gastrointestinale (ad esempio diarrea, vomito o nausea, gastroparesi, sindrome dell'intestino irritabile e malassorbimento) o pazienti con resezione gastrointestinale (ad esempio gastrectomia parziale o totale) che possono interferire con l'assorbimento del trattamento in studio).
• Pazienti che non sono non fumatori o fumatori leggeri (non più di 5 sigarette al giorno) e che non possono astenersi dal fumare da 2 settimane prima della prima dose di cocktail fino a dopo l'ultimo prelievo del campione PK nella Parte B.
• Qualsiasi assunzione di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, marmellata di arance di Siviglia o altri prodotti contenenti pompelmo o arance di Siviglia entro 7 giorni dall'inizio del trattamento (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A Giorno -8]).
• Assunzione eccessiva di caffeina (più di 6 tazze di caffè o equivalente al giorno) e/o consumo di qualsiasi bevanda o cibo contenente caffeina, ad es. caffè, tè, cioccolato, bevande energetiche contenenti caffeina (ad es. Red Bull) o cola entro 36 ore dalla somministrazione del cocktail del Giorno -8.
• Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere sensibili ai substrati del CYP3A4 o ai substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, che non possono essere interrotti 2 settimane prima della prima somministrazione di AZD1775 (Parte A Giorno 1), o a essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]) e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima somministrazione di AZD1775. La co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata. Qualsiasi paziente che assume un contraccettivo orale deve essere discusso con il Medical Monitor per garantire che non ci sarà alcuna interazione con la marca del contraccettivo orale e il cocktail di farmaci prima dell'ingresso nello studio per confermare l'idoneità.
• Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP1A2 o CYP2C19 che non possono essere interrotti 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A Giorno -8] ) e trattenuto fino al Giorno 4 della Parte A
• Il paziente ha avuto aggiustamenti a farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere blandi inibitori e/o induttori del CYP3A4 entro 1 settimana prima della prima dose del cocktail (Parte A Giorno -8).
• Preparazioni a base di erbe assunte entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A Giorno -8]). Tuttavia, nel caso dell'erba di San Giovanni, i pazienti non possono aver assunto questa preparazione erboristica 21 giorni prima della prima dose del cocktail (Parte A Giorno -8). Nel caso della radice di Angelica (Bhai Zhi), i pazienti non possono aver assunto questa preparazione a base di erbe 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A Giorno -8]).
• Pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero influenzare gli intervalli QT/QTc.
• Pazienti che hanno assunto inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, ecc.) entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]).
• Pazienti che non possono trattenere antiacidi per 6 ore o H2-antagonisti (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) fino a 96 ore alla volta (24 ore prima e dopo la somministrazione del cocktail e 24 ore prima e dopo la somministrazione di AZD1775).
• Pazienti che hanno ricevuto midazolam e/o omeprazolo (o esomeprazolo) entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio (ovvero, prima somministrazione del cocktail [Parte A giorno -8]).
• Qualsiasi nota ipersensibilità o controindicazione ai farmaci cocktail (caffeina, omeprazolo e midazolam) o AZD1775, o ai loro componenti.

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari attualmente o negli ultimi 6 mesi:

  • Angina pectoris instabile.
  • Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe 2 come definita dalla New York Heart Association
  • Infarto miocardico acuto.
  • Anomalie significative della conduzione, ad esempio blocco atrioventricolare II e III, sindrome del seno malato anche se controllata con farmaci, nonché blocco di branca sinistro completo (BBS completo).
  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari.
  • Ipertensione non sufficientemente controllata, cioè >160/100 mm Hg.
  • Dispositivi cardiaci (pacemaker, defibrillatore cardioverter impiantabile, dispositivo per terapia di resincronizzazione cardiaca, ecc.) che possono influenzare la morfologia dell'onda ST-T e avere un conseguente impatto negativo sull'accuratezza della misurazione del QTc
• Pazienti con intervallo QT rivisto centralmente (in particolare QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia) >450 ms [QTcF]) ottenuto da 3 dECG da 2 a 5 minuti di distanza all'ingresso nello studio o sindrome congenita del QT lungo.
• AZD1775 non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di Torsione di punta a meno che non siano stati corretti tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alla Torsione di punta. AZD1775 non è stato studiato in pazienti con aritmie ventricolari o infarto miocardico recente.
• Pazienti donne in gravidanza o in allattamento.
• Infezione attiva grave e sintomatica al momento dell'ingresso nello studio o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento dello studio.
• Presenza di altri tumori invasivi attivi.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Infezione attiva da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla parte farmacogenetica facoltativa dello studio:

• Pregresso trapianto di midollo osseo.
• Prodotto ematico intero non leucocitario impoverito entro 120 giorni dalla raccolta del campione genetico.