Az AZD1775 hatása a CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 PK szubsztrátjaira és a QT-intervallumra előrehaladott rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Elolvasta és megértette a tájékozott beleegyezési űrlapot (ICF), és írásos beleegyezését adta bármilyen vizsgálati eljárás előtt.
• Szövettani vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy áttétes szolid daganat, kivéve a limfómát, amelyre nem létezik standard terápia, vagy hatástalannak vagy elviselhetetlennek bizonyult.
• Minden korábbi palliatív besugárzást legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni (koktél első beadása [A rész -8. nap]), és a betegeknek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fel kell gyógyulniuk minden akut káros hatásból. .
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapotának (PS) pontszáma 0-1.

• Laboratóriumi alapértékek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül (a koktél első beadása [A rész -8. nap]):

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/μL.
  • Hemoglobin ≥9 g/dl.
  • Vérlemezkék ≥100 000/μL.
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3-szorosa a normálérték felső határának (ULN) vagy ≤5-szöröse a normálérték felső határának, ha ismert májmetasztázis.
  • A szérum bilirubin a normál határokon belül (WNL) vagy ≤1,5 ​​x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubin WNL mellett jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN, vagy mért kreatinin clearance (CrCl) a Cockcroft-Gault módszerrel számított ≥ 45 ml/perc (a kreatinin clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 x ULN).

CrCl (glomeruláris filtrációs ráta) = (140 éves kor) x (tömeg/kg) x F (72 x szérum kreatinin mg/dl)

ahol F = 0,85 a nőknél és F = 1 a férfiaknál

• Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes korú nőstények, akik beleegyeznek abba, hogy megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmaznak a szűrés során (vagy beleegyezésükbe), a vizsgálat időtartama alatt és a kezelés leállítása után 1 hónapig, és akik nem szoptat, és a szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív volt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (a koktél első beadása [A rész -8. nap]). Minden orális fogamzásgátlót szedő beteget meg kell beszélni a Medical Monitorral annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatba való belépés előtt ne léphessen fel interakció az orális fogamzásgátló márkájával és a gyógyszerkoktéllal.
• A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás (azaz óvszer) alkalmazására a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyása után 3 hónapig.
• 18 év feletti női és/vagy férfi betegek.
• A vizsgálati és nyomon követési eljárásoknak való megfelelési hajlandóság és képesség.

A vizsgálat választható genetikai összetevőjébe való felvételhez az összes beteg esetében:

o Tájékozott beleegyezés biztosítása a genetikai kutatáshoz. Ha egy beteg megtagadja a vizsgálat genetikai összetevőjében való részvételt, nem jár büntetés vagy előnycsökkenés a beteg számára. A beteg nem zárható ki a vizsgálat egyéb vonatkozásaiból, amíg az összes alkalmassági feltétel teljesül.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a tanulmányi központ személyzetére egyaránt vonatkozik).
• Korábbi beiratkozás vagy véletlen besorolás és vizsgálati kezelésben részesült a jelen vizsgálatban. A betegek azonban újra szűrhetők, ha a szűrési hiba oka már nem áll fenn.
• Ismert rosszindulatú központi idegrendszeri (CNS) betegség, kivéve a neurológiailag stabil, kezelt agyi metasztázisokat – olyan metasztázisként definiálható, amelynél a kezelést (beleértve az agyi sugárkezelést is) legalább 2 hétig nem mutatják progresszió vagy vérzés. Az agyi metasztázisok kezelésére szolgáló szisztémás kortikoszteroidokat a felvétel előtt legalább 14 napig el kell hagynia.
• Bármilyen rákellenes gyógyszer alkalmazása ≤21 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb) az AZD1775 első adagja előtt. Azon gyógyszerek esetében, amelyeknél 5 felezési idő ≤21 nap, legalább 10 napnak kell eltelnie az előző kezelés befejezése és az AZD1775-kezelés beadása között.
• Más rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, hormonális rákellenes terápia, sugárterápia [kivéve a palliatív helyi sugárkezelést]), biológiai terápia vagy más új szer alkalmazása nem megengedett, amíg a beteg vizsgálati kezelésben részesül. A 6 hónapnál hosszabb ideig LHRH analóg kezelésben részesülő betegek beléphetnek a vizsgálatba, és a vizsgálatot végző személy belátása szerint folytathatják.
• A korábbi sugárterápia ≤7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejeződött (azaz a koktél első beadása [A rész -8. nap]).
• Főbb sebészeti beavatkozások ≤ 28 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése után (azaz a koktél első beadása [A rész -8. nap]), vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤ 7 nap. Nincs szükség várakozási időre a port-a-cath elhelyezést vagy más központi vénás hozzáférést követően.
• A korábbi rákterápiából származó >1-es fokozatú toxicitások a mellékhatások közös terminológiai kritériumai szerint [CTCAE], kivéve az alopeciát és az anorexiát.
• A beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket. Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a betegnek nincs perkután endoszkópos gastrosztómiás csöve, és nem részesül teljes parenterális táplálásban.
• Azok a betegek, akik olyan állapotokban szenvednek, amelyek valószínűleg károsan befolyásolják a gyomor-bélrendszer motilitását és/vagy áthaladását (például hasmenés, hányás vagy hányinger, gastroparesis, irritábilis bél szindróma és felszívódási zavar), vagy gyomor-bélrendszeri reszekcióban (pl. részleges vagy teljes gastrectomia) szenvedő betegek zavarják a vizsgálati kezelés felszívódását).
• Olyan betegek, akik nem nemdohányzók vagy enyhén dohányoznak (legfeljebb 5 cigarettát naponta), és akik nem tudnak tartózkodni a dohányzástól az első koktéladag előtti 2 héttől a B. részben szereplő utolsó PK mintavételig.
• Grapefruit, grapefruitlé, sevillai narancs, sevillai narancslekvár vagy más grapefruitot vagy sevillai narancsot tartalmazó termékek fogyasztása a kezelés megkezdését követő 7 napon belül (vagyis a koktél első beadása után [A rész -8. nap]).
• Koffein túlzott fogyasztása (több mint 6 csésze kávé vagy azzal egyenértékű naponta) és/vagy bármilyen koffeint tartalmazó ital vagy étel, például kávé, tea, csokoládé, koffeintartalmú energiaitalok (pl. Red Bull) vagy kóla fogyasztása a koktél beadását követő 36 órán belül a -8. napon.
• A betegnek vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerei vagy egyéb olyan termékei voltak, amelyekről ismert, hogy érzékenyek a CYP3A4 szubsztrátokra vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokra, és amelyeket nem lehet abbahagyni 2 héttel az AZD1775 első beadása előtt (A rész 1. napja), vagy mérsékelt vagy erős CYP3A4 inhibitorai/induktorai lehetnek, amelyeket nem lehet 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése (azaz a koktél első beadása [A rész – 8. napja]) előtt megszakítani, és a vizsgálat során az AZD1775 utolsó beadását követő 2 hétig nem szabad abbahagyni. A vizsgálat során aprepitant vagy foszaprepitant együttes alkalmazása tilos. Minden orális fogamzásgátlót szedő beteget meg kell beszélni a Medical Monitorral annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatba való belépés előtt ne léphessen fel interakció az orális fogamzásgátló márkájával és a gyógyszerkoktéllal.
• A beteg vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszereket vagy más olyan termékeket kapott, amelyekről ismert, hogy a CYP1A2 vagy CYP2C19 mérsékelten vagy erős inhibitorai/induktorai, amelyek nem hagyhatók abba 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (azaz a koktél első beadása előtt [A rész -8. nap) ) és az A. rész 4. napjáig visszatartják
• A koktél első adagját megelőző 1 héten belül (A rész – 8. nap) a páciens vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszereket vagy más, a CYP3A4 enyhén gátló és/vagy indukáló hatású termékét módosította.
• Gyógynövénykészítmények 7 napon belül a vizsgálati kezelés megkezdésekor (vagyis a koktél első beadása [A rész -8. nap]). Az orbáncfű esetében azonban a betegek nem vehetik be ezt a növényi készítményt 21 nappal az első koktéladag előtt (A rész – 8. nap). Az Angelica gyökér (Bhai Zhi) esetében a betegek nem vehették be ezt a gyógynövénykészítményt 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (vagyis a koktél első beadása előtt [A rész -8. nap]).
• Olyan betegek, akik egyidejűleg olyan gyógyszert szednek, amely befolyásolhatja a QT/QTc intervallumot.
• Azok a betegek, akik bármilyen protonpumpa-gátlót (omeprazolt, lansoprazolt, ezomeprazolt, pantoprazolt stb.) szedtek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül (azaz a koktél első beadása után [A rész -8. nap]).
• Azok a betegek, akik 6 órán keresztül nem hagyhatják abba az antacidumok szedését vagy a H2-antagonisták (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) alkalmazását legfeljebb 96 órán keresztül (24 órával a koktél beadása előtt és után, valamint 24 órával az AZD1775 beadása előtt és után).
• Azok a betegek, akik midazolámot és/vagy omeprazolt (vagy ezomeprazolt) kaptak a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül (azaz a koktél első beadása után [A rész -8. nap]).
• Bármilyen ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a koktél drogokkal (koffein, omeprazol és midazolam) vagy az AZD1775-tel vagy azok összetevőivel szemben.

• Az alábbi szív- és érrendszeri állapotok bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban:

  • Instabil angina pectoris.
  • Pangásos szívelégtelenség ≥ 2. osztály a New York Heart Association meghatározása szerint
  • Akut miokardiális infarktus.
  • Jelentős vezetési rendellenességek, pl. II. és III. atrioventricularis blokk, beteg sinus szindróma, még akkor is, ha gyógyszeres kezeléssel kontrollálják, valamint teljes bal oldali köteg ágblokk (teljes LBBB).
  • Kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák.
  • Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás, azaz >160/100 Hgmm.
  • Olyan szívműszerek (pacemaker, beültethető kardioverter defibrillátor, szív-reszinkronizáló terápiás készülék stb.), amelyek befolyásolhatják az ST-T hullám morfológiáját, és ezt követően negatív hatással vannak a QTc mérés pontosságára
• Azoknál a betegeknél, akiknél központilag felülvizsgált QT-intervallum (különösen a Fridericia-képlet alapján számított QTc) >450 ms [QTcF]), a vizsgálatba való belépéskor 3 dECG-vel 2-5 perc különbséggel, vagy veleszületett hosszú QT-szindrómával.
• Az AZD1775 nem adható olyan betegeknek, akiknek a kórelőzményében Torsades de pointes szerepel, hacsak nem korrigálták a Torsades kialakulásához hozzájáruló összes kockázati tényezőt. Az AZD1775-öt nem vizsgálták kamrai aritmiában vagy nemrégiben szívinfarktuson átesett betegeknél.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek.
• Súlyos, tünetekkel járó aktív fertőzés a vizsgálatba való belépés időpontjában, vagy más súlyos alapbetegség, amely rontja a beteg vizsgálati kezelésben részesülő képességét.
• Egyéb aktív invazív rákok jelenléte.
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.
• Aktív hepatitis B, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.

A következők bármelyike ​​a vizsgálat választható farmakogenetikai részéből való kizárás kritériumának tekinthető:

• Korábbi csontvelő-transzplantáció.
• Nem leukocita szegény teljes vérkészítmény a genetikai mintavételt követő 120 napon belül.