AZD1775 对晚期癌症患者 CYP3A、CYP2C19、CYP1A2 的 PK 底物和 QT 间期的影响

纳入标准：

• 已阅读并理解知情同意书 (ICF) 并在任何研究程序之前给予书面知情同意。
• 组织学或细胞学证明的局部晚期或转移性实体瘤，不包括淋巴瘤，标准疗法不存在或已证明无效或无法耐受。
• 任何先前的姑息性放疗必须在研究治疗开始前至少 7 天完成（第一次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]），并且患者必须在研究治疗开始前从任何急性不良反应中恢复过来.
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 评分为 0 至 1。

• 研究治疗开始后 7 天内的基线实验室值（首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/μL。
  • 血红蛋白≥9 克/分升。
  • 血小板≥100,000/μL。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN) 或 ≤ 5 x ULN（如果已知肝转移）。
  • 肝转移患者的血清胆红素在正常范围内 (WNL) 或≤1.5 x ULN；或总胆红素≤3.0 x ULN 与直接胆红素 WNL 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
  • 血清肌酐≤1.5 x ULN，或通过 Cockcroft-Gault 方法计算的测量肌酐清除率 (CrCl) ≥45 mL/min（仅当肌酐 >1.5 x ULN 时才需要确认肌酐清除率）。

CrCl（肾小球滤过率）=（140-年龄）x（体重/kg）x F（72 x 血清肌酐 mg/dL）

其中女性 F = 0.85，男性 F = 1

• 同意在筛选（或知情同意）期间、研究期间和治疗停止后 1 个月内采取适当避孕措施的不具有生育潜力的女性患者和具有生育潜力的生育女性患者，并且未进行母乳喂养，并且在研究治疗开始前血清或尿液妊娠试验呈阴性（首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）。 任何服用口服避孕药的患者都必须与医疗监督员讨论，以确保在进入试验之前不会与口服避孕药的品牌和药物混合物发生相互作用，以确认是否合格。
• 男性患者应愿意在研究期间和研究治疗停止后的 3 个月内使用屏障避孕措施（即避孕套）。
• 年龄≥18 岁的女性和/或男性患者。
• 愿意并有能力遵守研究和后续程序。

为了纳入所有患者研究的可选遗传部分：

o 为基因研究提供知情同意。 如果患者拒绝参与研究的遗传部分，则不会对患者造成惩罚或利益损失。 只要满足所有资格标准，患者就不会被排除在研究的其他方面之外。

排除标准：

• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康人员和/或研究中心的人员）。
• 先前入组或随机化并在本研究中接受了研究治疗。 但是，如果筛选失败的原因不再存在，则可以对患者进行重新筛选。
• 已知的恶性中枢神经系统 (CNS) 疾病，而不是神经系统稳定的、经过治疗的脑转移——定义为在治疗（包括脑放疗）后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移。 必须在入组前至少 14 天停止使用任何全身性皮质类固醇治疗脑转移。
• 在 AZD1775 首次给药前使用任何抗癌治疗药物 ≤21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 对于 5 个半衰期≤21 天的药物，在终止先前治疗和给予 AZD1775 治疗之间至少需要 10 天。
• 在患者接受研究治疗期间，不允许使用其他抗癌疗法（化学疗法、免疫疗法、激素抗癌疗法、放射疗法 [姑息性局部放射疗法除外]）、生物疗法或其他新药。 接受 LHRH 类似物治疗超过 6 个月的患者被允许进入研究，并可根据研究者的判断继续进行。
• 既往放射治疗在研究治疗开始前 ≤ 7 天完成（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）。
• 大型外科手术 ≤ 开始研究治疗后 28 天（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]），或小型外科手术 ≤ 7 天。 导管放置或其他中央静脉通路放置后无需等待期。
• 根据不良事件通用术语标准 [CTCAE]，先前癌症治疗的 >1 级毒性，不包括脱发或厌食症。
• 患者无法吞咽口服药物。 注意：患者可能没有经皮内窥镜胃造瘘管或正在接受全胃肠外营养。
• 患有可能对胃肠动力和/或运输产生不利影响的病症（例如，腹泻、呕吐或恶心、胃轻瘫、肠易激综合征和吸收不良）的患者，或接受胃肠道切除术（例如，部分或全部胃切除术）的患者可能干扰研究治疗药物的吸收）。
• 非吸烟者或轻度吸烟者（每天不超过 5 支香烟）并且从第一次服用鸡尾酒前 2 周到 B 部分最后一次 PK 样品采集后不能戒烟的患者。
• 在治疗开始后 7 天内摄入任何葡萄柚、葡萄柚汁、塞维利亚橙子、塞维利亚橙子果酱或其他含有葡萄柚或塞维利亚橙子的产品（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）。
• 过量摄入咖啡因（每天超过 6 杯咖啡或等量咖啡）和/或食用任何含咖啡因的饮料或食物，例如咖啡、茶、巧克力、含咖啡因的能量饮料（例如红牛）或可乐在第 -8 天服用鸡尾酒后 36 小时内。
• 患者曾服用过处方药或非处方药或其他已知对 CYP3A4 底物敏感或具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物的产品，不能在首次给予 AZD1775（A 部分第 1 天）前 2 周停药，或是 CYP3A4 的中度至强抑制剂/诱导剂，不能在开始研究治疗前 2 周停药（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]），并且在整个研究期间停药，直至最后一次服用 AZD1775 后 2 周。 禁止在本研究期间联合使用阿瑞匹坦或福沙匹坦。 任何服用口服避孕药的患者都必须与医疗监督员讨论，以确保在进入试验之前不会与口服避孕药的品牌和药物混合物发生相互作用，以确认是否合格。
• 患者服用过处方药或非处方药或其他已知对 CYP1A2 或 CYP2C19 具有中度至强抑制剂/诱导作用的产品，且在开始研究治疗前 2 周不能停药（即，首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8] ) 并保留到 A 部分的第 4 天
• 患者在鸡尾酒首次给药前 1 周内对处方药或非处方药或其他已知为 CYP3A4 温和抑制剂和/或诱导剂的产品进行了调整（A 部分第 -8 天）。
• 在开始研究治疗后 7 天内服用的草药制剂（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）。 然而，在圣约翰草的情况下，患者不可能在第一次服用鸡尾酒之前 21 天（A 部分 -8 天）服用过这种草药制剂。 在当归根 (Bhai Zhi) 的情况下，患者不能在开始研究治疗前 2 周服用这种草药制剂（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）。
• 服用任何可能影响 QT/QTc 间期的伴随药物的患者。
• 在开始研究治疗后 7 天内服用过任何质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等）的患者（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）。
• 不能一次停用抗酸剂 6 小时或 H2 拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁）长达 96 小时（鸡尾酒给药前后 24 小时以及 AZD1775 给药前后 24 小时）的患者。
• 在开始研究治疗后 14 天内接受过咪达唑仑和/或奥美拉唑（或埃索美拉唑）的患者（即首次服用鸡尾酒 [Part A Day -8]）。
• 任何已知的对鸡尾酒药物（咖啡因、奥美拉唑和咪达唑仑）或 AZD1775 或其成分的过敏症或禁忌症。

• 当前或过去 6 个月内有以下任何心血管疾病：

  • 不稳定型心绞痛。
  • 充血性心力衰竭 ≥ 纽约心脏协会定义的 2 级
  • 急性心肌梗塞。
  • 明显的传导异常，例如 II 型和 III 型房室传导阻滞、病态窦房结综合征（即使用药物控制）以及完全性左束支传导阻滞（完全性 LBBB）。
  • 室性或室上性心律失常。
  • 高血压控制不充分，即 >160/100 mm Hg。
  • 可影响 ST-T 波形态并随后对 QTc 测量的准确性产生负面影响的心脏设备（起搏器、植入式心律转复除颤器、心脏再同步治疗设备等）
• 在研究开始时从间隔 2 至 5 分钟的 3 个 dECG 中获得的 QT 间期集中审查的患者（特别是使用 Fridericia 公式计算的 QTc）>450 ms [QTcF]，或先天性长 QT 综合征。
• AZD1775 不应给予有尖端扭转型室性心动过速病史的患者，除非导致扭转型扭转的所有危险因素均已得到纠正。 尚未在有室性心律失常或近期心肌梗塞的患者中研究 AZD1775。
• 妊娠或哺乳期女性患者。
• 进入研究时出现严重的、有症状的活动性感染，或会损害患者接受研究治疗能力的其他严重的基础疾病。
• 存在其他活动性浸润性癌症。
• 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。
• 乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的活动性感染。

以下任何一项都被视为从研究的可选药物遗传学部分中排除的标准：

• 以前的骨髓移植。
• 基因样本采集后 120 天内的非白细胞去除全血产品。