Wpływ AZD1775 na substraty PK dla CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 oraz na odstęp QT u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

• Przeczytał i zrozumiał formularz świadomej zgody (ICF) i wyraził pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami badawczymi.
• Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity, z wyłączeniem chłoniaka, dla którego standardowe leczenie nie istnieje lub okazało się nieskuteczne lub nie do zniesienia.
• Wszelka wcześniejsza radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia (pierwsze podanie koktajlu [Część A, dzień -8]), a pacjenci musieli ustąpić po wszelkich ostrych działaniach niepożądanych przed rozpoczęciem badanego leczenia .
• Ocena stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Wyjściowe wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem (pierwsze podanie koktajlu [część A dzień -8]):

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl.
  • Hemoglobina ≥9 g/dl.
  • Płytki krwi ≥100 000/μl.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3 x górna granica normy (GGN) lub ≤5 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby.
  • Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (WNL) lub ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią WNL u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCl) obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta ≥45 ml/min (potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina wynosi >1,5 x GGN).

CrCl (współczynnik przesączania kłębuszkowego) = (140-wiek) x (waga/kg) x F (72 x stężenie kreatyniny w surowicy mg/dl)

gdzie F = 0,85 dla kobiet i F = 1 dla mężczyzn

• Pacjentki, które nie są w stanie zajść w ciążę oraz płodne kobiety w wieku rozrodczym, które zgodzą się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania przesiewowego (lub wyrażenia zgody), w czasie trwania badania i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, oraz które są niekarmiących piersią i które przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (pierwsze podanie koktajlu [Część A, dzień -8]) uzyskały ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu). Każda pacjentka przyjmująca doustny środek antykoncepcyjny musi zostać omówiona z monitorem medycznym, aby upewnić się, że nie będzie interakcji z marką doustnego środka antykoncepcyjnego i koktajlem leków przed włączeniem do badania w celu potwierdzenia kwalifikacji.
• Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania barierowej metody antykoncepcji (tj. prezerwatyw) podczas trwania badania i przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia w ramach badania.
• Kobiety i (lub) mężczyźni w wieku ≥18 lat.
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

W celu włączenia do opcjonalnego elementu genetycznego badania dla wszystkich pacjentów:

o Zapewnienie świadomej zgody na badania genetyczne. Jeśli pacjent odmówi udziału w genetycznym komponencie badania, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta. Pacjent nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania, o ile spełnione zostaną wszystkie kryteria kwalifikacyjne.

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Poprzednia rekrutacja lub randomizacja i otrzymane leczenie w ramach niniejszego badania. Pacjenci mogą jednak zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu, jeśli przyczyna niepowodzenia badania przesiewowego już nie istnieje.
• Rozpoznana złośliwa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inna niż neurologicznie stabilne, leczone przerzuty do mózgu – zdefiniowane jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu (w tym radioterapii mózgu). Należy odstawić wszelkie ogólnoustrojowe kortykosteroidy stosowane w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 14 dni przed włączeniem.
• Stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwnowotworowego ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki AZD1775. W przypadku leków, których okres półtrwania wynosi ≤21 dni, wymagany jest odstęp co najmniej 10 dni między zakończeniem wcześniejszego leczenia a podaniem leczenia AZD1775.
• Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, immunoterapia, hormonalna terapia przeciwnowotworowa, radioterapia [z wyjątkiem paliatywnej radioterapii miejscowej]), terapia biologiczna lub inny nowy lek nie jest dozwolona, ​​gdy pacjent otrzymuje badany lek. Pacjenci leczeni analogiem LHRH przez ponad 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania i mogą je kontynuować według uznania badacza.
• Wcześniejsza radioterapia zakończona ≤7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (tj. pierwsze podanie koktajlu [Część A, dzień -8]).
• Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (tj. pierwsze podanie koktajlu [Część A dzień -8]) lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika przez port lub innym centralnym dostępie żylnym.
• Toksyczność stopnia >1 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), z wyłączeniem łysienia lub anoreksji.
• Pacjent ma niezdolność do połykania leków doustnych. Uwaga: Pacjent może nie mieć przezskórnej endoskopowej gastrostomii ani być całkowicie żywiony pozajelitowo.
• Pacjenci cierpiący na stany, które mogą niekorzystnie wpływać na motorykę przewodu pokarmowego i (lub) pasaż (na przykład biegunka, wymioty lub nudności, gastropareza, zespół jelita drażliwego i zespół złego wchłaniania) lub pacjenci po resekcji przewodu pokarmowego (np. częściowa lub całkowita resekcja żołądka), którzy mogą zakłócać wchłaniania badanego leku).
• Pacjenci niepalący lub palący mało (nie więcej niż 5 papierosów dziennie) i którzy nie mogą powstrzymać się od palenia od 2 tygodni przed pierwszą dawką koktajlu do ostatniego pobrania próbki PK w części B.
• Każde spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskich, marmolady pomarańczowej sewilskiej lub innych produktów zawierających grejpfruta lub pomarańcze sewilskie w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia (tj. pierwszego podania koktajlu [Część A Dzień -8]).
• Nadmierne spożycie kofeiny (więcej niż 6 filiżanek kawy lub odpowiednik dziennie) i/lub spożywanie jakichkolwiek napojów lub pokarmów zawierających kofeinę, np. kawy, herbaty, czekolady, napojów energetycznych zawierających kofeinę (np. Red Bull) lub coli w ciągu 36 godzin od podania koktajlu w dniu -8.
• Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwe na substraty CYP3A4 lub substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, których nie można odstawić na 2 tygodnie przed pierwszym podaniem AZD1775 (część A, dzień 1) lub na być umiarkowanymi do silnych inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (tj. pierwszym podaniem koktajlu [Część A, dzień -8]) i wstrzymać w trakcie badania do 2 tygodni po ostatnim podaniu AZD1775. Jednoczesne podawanie aprepitantu lub fosaprepitantu podczas tego badania jest zabronione. Każda pacjentka przyjmująca doustny środek antykoncepcyjny musi zostać omówiona z monitorem medycznym, aby upewnić się, że nie będzie interakcji z marką doustnego środka antykoncepcyjnego i koktajlem leków przed włączeniem do badania w celu potwierdzenia kwalifikacji.
• Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami/induktorami CYP1A2 lub CYP2C19, których nie można odstawić na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (tj. pierwsze podanie koktajlu [Część A, dzień -8] ) i wstrzymane do dnia 4 części A
• W ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką koktajlu (część A, dzień -8) u pacjenta dokonano modyfikacji leków na receptę lub bez recepty lub innych produktów, o których wiadomo, że są łagodnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4.
• Preparaty ziołowe przyjmowane w ciągu 7 dni rozpoczynających badane leczenie (tj. pierwsze podanie koktajlu [Część A Dzień -8]). Jednak w przypadku ziela dziurawca pacjenci nie mogli przyjmować tego preparatu ziołowego 21 dni przed pierwszą dawką koktajlu (Część A Dzień -8). W przypadku korzenia arcydzięgla (Bhai Zhi), pacjenci nie mogli przyjmować tego preparatu ziołowego 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia (tj. pierwszym podaniem koktajlu [Część A, dzień -8]).
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie jakiekolwiek leki, które mogą wpływać na odstępy QT/QTc.
• Pacjenci, którzy przyjmowali jakiekolwiek inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol, esomeprazol, pantoprazol itp.) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (tj. pierwszego podania koktajlu [Część A, dzień -8]).
• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić leków zobojętniających sok żołądkowy przez 6 godzin lub antagonistów receptora H2 (cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna) jednorazowo do 96 godzin (24 godziny przed i po podaniu koktajlu oraz 24 godziny przed i po podaniu AZD1775).
• Pacjenci, którzy otrzymywali midazolam i/lub omeprazol (lub esomeprazol) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (tj. pierwszego podania koktajlu [Część A, dzień -8]).
• Jakakolwiek znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do leków koktajlowych (kofeiny, omeprazolu i midazolamu) lub AZD1775 lub ich składników.

• Którekolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Niestabilna dusznica bolesna.
  • Zastoinowa niewydolność serca ≥ Klasa 2 według definicji New York Heart Association
  • Ostry zawał mięśnia sercowego.
  • Istotne zaburzenia przewodzenia, np. blok przedsionkowo-komorowy II i III, zespół chorego węzła zatokowego, nawet jeśli jest kontrolowany lekami, a także całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa (całkowity LBBB).
  • Arytmie komorowe lub nadkomorowe.
  • Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. >160/100 mm Hg.
  • Urządzenia kardiologiczne (rozrusznik serca, wszczepialny kardiowerter-defibrylator, urządzenie do terapii resynchronizującej serce itp.), które mogą wpływać na morfologię załamka ST-T, a następnie negatywnie wpływać na dokładność pomiaru QTc
• Pacjenci z centralnie ocenianym odstępem QT (szczególnie QTc obliczonym przy użyciu wzoru Fridericia) >450 ms [QTcF]) uzyskanym z 3 dEKG w odstępie 2 do 5 minut na początku badania lub z wrodzonym zespołem długiego QT.
• AZD1775 nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości występowały torsades de pointes, chyba że wszystkie czynniki ryzyka, które przyczyniły się do wystąpienia torsades, zostały skorygowane. AZD1775 nie był badany u pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu lub niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Poważna, objawowa aktywna infekcja w momencie włączenia do badania lub inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymywania badanego leku.
• Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Każde z poniższych kryteriów jest uważane za kryterium wykluczenia z opcjonalnej farmakogenetycznej części badania:

• Przeszczep szpiku kostnego w przeszłości.
• Produkt z krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od pobrania próbki genetycznej.