Účinky AZD1775 na PK substráty pro CYP3A, CYP2C19, CYP1A2 a na QT interval u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Přečetl si formulář informovaného souhlasu (ICF) a rozumí mu a před jakýmikoli postupy studie dal písemný informovaný souhlas.
• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný, lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor, s výjimkou lymfomu, pro který standardní terapie neexistuje nebo se ukázala jako neúčinná či netolerovatelná.
• Jakékoli předchozí paliativní ozařování musí být dokončeno alespoň 7 dní před zahájením studijní léčby (první podání koktejlu [část A den -8]) a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby .
• Skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

• Základní laboratorní hodnoty do 7 dnů od zahájení studijní léčby (první podání koktejlu [část A den -8]):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL.
  • Hemoglobin ≥9 g/dl.
  • Krevní destičky ≥100 000/μL.
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy.
  • Sérový bilirubin v normálních mezích (WNL) nebo ≤1,5 ​​x ULN u pacientů s jaterními metastázami; nebo celkový bilirubin ≤3,0 x ULN s přímým bilirubinem WNL u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
  • Sérový kreatinin ≤1,5 ​​x ULN nebo naměřená clearance kreatininu (CrCl) vypočtená Cockcroft-Gaultovou metodou ≥45 ml/min (potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze v případě, že je kreatinin >1,5 x ULN).

CrCl (rychlost glomerulární filtrace) = (140 let) x (hmotnost/kg) x F (72 x sérový kreatinin mg/dl)

kde F = 0,85 pro ženy a F = 1 pro muže

• Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a fertilní ženy ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření, která jsou zavedena během screeningu (nebo souhlasu), po dobu trvání studie a 1 měsíc po ukončení léčby a které jsou nekojí a které mají negativní těhotenský test v séru nebo moči před zahájením studijní léčby (první podání koktejlu [část A den -8]). Každý pacient užívající perorální antikoncepci musí být prodiskutován s lékařským monitorem, aby se zajistilo, že nedojde k žádné interakci se značkou perorální antikoncepce a koktejlem léků před zařazením do studie za účelem potvrzení způsobilosti.
• Mužští pacienti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Pacientky a/nebo muži ve věku ≥ 18 let.
• Ochota a schopnost dodržovat studijní a následné postupy.

Pro zařazení do volitelné genetické složky studie pro všechny pacienty:

o Poskytování informovaného souhlasu s genetickým výzkumem. Pokud pacient odmítne účast na genetické složce studie, nebude to mít žádný postih ani ztrátu přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie, pokud budou splněna všechna kritéria způsobilosti.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro personál AstraZeneca a/nebo personál ve studijním centru).
• Předchozí zařazení nebo randomizace a obdržení studijní léčby v této studii. Pacienti však mohou být znovu vyšetřeni, pokud důvod selhání obrazovky již neexistuje.
• Známé maligní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jiné než neurologicky stabilní, léčené metastázy v mozku – definované jako metastázy bez známek progrese nebo krvácení po dobu nejméně 2 týdnů po léčbě (včetně radioterapie mozku). Minimálně 14 dní před zařazením do studie musí být vysazeny jakékoli systémové kortikosteroidy pro léčbu mozkových metastáz.
• Použití jakéhokoli léku proti rakovině ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou AZD1775. U léků, u kterých je 5 poločasů ≤21 dnů, je mezi ukončením předchozí léčby a podáním léčby AZD1775 vyžadováno minimálně 10 dnů.
• Žádná jiná protirakovinná terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální protirakovinná terapie, radioterapie [s výjimkou paliativní lokální radioterapie]), biologická terapie nebo jiná nová látka není povolena, dokud pacient dostává studijní léčbu. Pacienti na léčbě analogem LHRH po dobu delší než 6 měsíců mají povolen vstup do studie a mohou pokračovat podle uvážení zkoušejícího.
• Předchozí radiační terapie dokončená ≤7 dní před zahájením studijní léčby (tj. první podání koktejlu [část A den -8]).
• Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studijní léčby (tj. první podání koktejlu [část A den -8]) nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění portu-a-cath nebo jiném umístění centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba.
• Toxicita >1 z předchozí terapie rakoviny podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE], s výjimkou alopecie nebo anorexie.
• Pacient má neschopnost polykat perorální léky. Poznámka: Pacient nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu nebo dostávat celkovou parenterální výživu.
• Pacienti trpící stavy, které pravděpodobně nepříznivě ovlivňují gastrointestinální motilitu a/nebo tranzit (například průjem, zvracení nebo nevolnost, gastroparéza, syndrom dráždivého tračníku a malabsorpce), nebo pacienti s gastrointestinální resekcí (např. zasahovat do absorpce studované léčby).
• Pacienti, kteří nejsou nekuřáci nebo slabí kuřáci (ne více než 5 cigaret denně) a kteří nemohou abstinovat od kouření od 2 týdnů před první dávkou koktejlu až po poslední odběr vzorků PK v části B.
• Jakékoli požití grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů, marmelády sevillských pomerančů nebo jiných produktů obsahujících grapefruit nebo sevillské pomeranče během 7 dnů od zahájení léčby (tj. první podání koktejlu [část A den -8]).
• Nadměrný příjem kofeinu (více než 6 šálků kávy nebo ekvivalentu denně) a/nebo konzumace jakýchkoli nápojů nebo potravin obsahujících kofein, např. kávy, čaje, čokolády, energetických nápojů obsahujících kofein (např. Red Bull) nebo koly do 36 hodin od podání koktejlu v den -8.
• Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou citlivé na substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, které nelze přerušit 2 týdny před prvním podáním AZD1775 (část A, den 1), nebo být středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP3A4, které nelze přerušit 2 týdny před zahájením studijní léčby (tj. první podání koktejlu [část A den -8]) a vysadit v průběhu studie až do 2 týdnů po posledním podání AZD1775. Současné podávání aprepitantu nebo fosaprepitantu během této studie je zakázáno. Každý pacient užívající perorální antikoncepci musí být prodiskutován s lékařským monitorem, aby se zajistilo, že nedojde k žádné interakci se značkou perorální antikoncepce a koktejlem léků před zařazením do studie za účelem potvrzení způsobilosti.
• Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o kterých je známo, že jsou středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP1A2 nebo CYP2C19, které nelze přerušit 2 týdny před zahájením studijní léčby (tj. první podání koktejlu [Část A Den -8] ) a odepřeny do 4. dne části A
• Pacientovi se během 1 týdne před první dávkou koktejlu (část A, den -8) upravily léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou mírnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4.
• Bylinné přípravky užívané během 7 dnů od zahájení studijní léčby (tj. první podání koktejlu [část A den -8]). V případě třezalky tečkované však pacienti nemohou užívat tento rostlinný přípravek 21 dní před první dávkou koktejlu (část A den -8). V případě kořene anděliky (Bhai Zhi) pacienti nemohou užívat tento rostlinný přípravek 2 týdny před zahájením studijní léčby (tj. prvním podáním koktejlu [část A den -8]).
• Pacienti užívající současně jakékoli léky, které by mohly ovlivnit QT/QTc intervaly.
• Pacienti, kteří užili jakékoli inhibitory protonové pumpy (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol atd.) do 7 dnů od zahájení studijní léčby (tj. prvního podání koktejlu [část A den -8]).
• Pacienti, kteří nemohou vynechat antacida po dobu 6 hodin nebo H2-antagonisty (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) po dobu až 96 hodin najednou (24 hodin před a po podání koktejlu a 24 hodin před a po podání AZD1775).
• Pacienti, kteří dostali midazolam a/nebo omeprazol (nebo esomeprazol) během 14 dnů od zahájení studijní léčby (tj. první podání koktejlu [část A den -8]).
• Jakákoli známá přecitlivělost nebo kontraindikace na koktejlová léčiva (kofein, omeprazol a midazolam) nebo AZD1775 nebo na jejich složky.

• Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních stavů v současnosti nebo během posledních 6 měsíců:

  • Nestabilní angina pectoris.
  • Městnavé srdeční selhání ≥ 2. třídy podle definice New York Heart Association
  • Akutní infarkt myokardu.
  • Významné abnormality vedení, např. atrioventrikulární blok II a III, syndrom nemocného sinu, i když je kontrolován medikací, stejně jako kompletní blokáda levého raménka (kompletní LBBB).
  • Ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie.
  • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze, tj. >160/100 mm Hg.
  • Srdeční přístroje (kardiostimulátor, implantabilní kardioverter defibrilátor, přístroj pro srdeční resynchronizační terapii atd.), které mohou ovlivnit morfologii ST-T vlny a mají následně negativní dopad na přesnost měření QTc
• Pacienti s centrálně kontrolovaným QT intervalem (konkrétně QTc vypočteným pomocí Fridericia vzorce) >450 ms [QTcF]) získanými ze 3 dECG s odstupem 2 až 5 minut při vstupu do studie nebo vrozeným syndromem dlouhého QT.
• AZD1775 by neměl být podáván pacientům, kteří mají v anamnéze Torsades de pointes, pokud nebyly upraveny všechny rizikové faktory, které přispěly k Torsades. AZD1775 nebyl studován u pacientů s ventrikulárními arytmiemi nebo nedávným infarktem myokardu.
• Těhotné nebo kojící pacientky.
• Závažná, symptomatická aktivní infekce v době vstupu do studie nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat léčbu ve studii.
• Přítomnost dalších aktivních invazivních rakovin.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
• Aktivní infekce hepatitidou B, hepatitidou C nebo virem lidské imunodeficience (HIV).

Za kritérium pro vyloučení z volitelné farmakogenetické části studie se považuje kterékoli z následujících:

• Předchozí transplantace kostní dřeně.
• Produkt z plné krve bez leukocytů do 120 dnů od odběru genetického vzorku.