急性冠症候群におけるクロピドグレルの薬理遺伝学 (PHARMCLO)

抗血小板療法は、急性冠症候群 (ACS) を経験している患者の治療の基礎です。 相乗的な抗血小板効果は、トロンボキサン A2 とアデノシン二リン酸 P2Y12 血小板受容体を同時に阻害することで得られるため、すべての ACS 患者に対する現在の標準治療には、アスピリン (トロンボキサン A2 受容体を遮断するための第一選択治療) による二重抗血小板療法が含まれます。 ) および現在利用可能な 3 つの ADP P2Y12 阻害剤の 1 つ: クロピドグレル、プラスグレル、およびチカグレロール。

ここ数年、新しい強力な P2Y12 阻害剤であるプラスグレルとチカグレロールが臨床で利用できるようになったことで、ACS 治療のパラダイムが変わりました。 改訂されたヨーロッパのガイドラインでは、クロピドグレルをプラスグレルとチカグレルを投与できない患者に格下げし、ACS 患者には後者を明確に推奨しています (両方とも推奨クラス I、エビデンス レベル B)。 しかし、個々の患者に最適な薬剤の選択は依然として臨床医に委ねられているため、これらの新しい強力な薬剤を日常の臨床診療にどのように組み込むべきかについては不確実性が続いています.

抗血小板薬の適切な選択は、これまでのところ患者の表現型の特徴によってのみ導かれてきましたが、まとめると、証拠は、臨床現場でのプラスグレルとチカグレロールの幅広い使用を支持しておらず、臨床的利益が少なく、TRITON TIMI の限界があるサブグループを考慮しています。 -38 および PLATO 研究デザインによると、ACS 患者の 100% 全員が新しい ADP 受容体アンタゴニストによる治療に適しているようには見えません。

最近の研究では、クロピドグレルに対する患者の抗血小板反応の変動性を決定する上での CYP 酵素と ABCB1 の遺伝子変異の役割が強調されており、クロピドグレルの活性代謝物のレベルの低下、血小板阻害の減少、および重大な有害事象の発生率の上昇との間の明確な関係が示されています。心血管イベント。 具体的には、CYP2C19 および ABCB1 遺伝子変異と臨床転帰との関連に関する事後分析では、CYP2C19 機能低下の保因者ではない研究集団において、心血管系の原因による死亡、心筋梗塞または脳卒中のリスクが絶対的に 7.3% 減少することが示されました。対立遺伝子、ABCB1 3435 TT ホモ接合体、またはその両方を、いずれかを保持していた個人と比較しました。

CYP2C19 対立遺伝子と ABCB1 遺伝子型の影響は、クロピドグレルを服用している患者に限定されているようです。プラスグレルとチカグレロールで治療された患者の薬理学的または臨床的転帰に大きな影響を与えないからです。

このプロジェクトの目的は、臨床変数のみに基づく戦略と比較して、遺伝子型データと臨床変数の両方を考慮してデュアル抗血小板療法を実施する戦略の臨床転帰への影響をテストすることです。

方法論:

これは、ST 上昇の有無にかかわらず、ACS のために入院した 3,612 人の連続した患者を登録する前向き多施設無作為研究です。 患者は、診断直後に CYP2C19*2、CYP2C19*17 および ABCB1 3435 遺伝子変異の検査を受けるか受けないかで無作為に割り付けられます。 ジェノタイピングは、Q3 システム (リアルタイム PCR による DNA の古典的な実験室分析を可能にするコンパクトなプラットフォーム) を使用して行われます。 Q3 は、初心者でも簡単に使用できるように、エントリー コストが低く、持ち運び可能なポイント オブ ケア機器として設計されています。

ゲノム薬理群に無作為に割り付けられた患者は、遺伝的および臨床的変数を考慮したアルゴリズムに基づいて、ADP 受容体拮抗薬の 1 つ (クロピドグレル/プラスグレル/チカグレル) を投与されます。 標準治療群に無作為に割り付けられた患者は、標準治療 (臨床アルゴリズムのみ) に基づいて、クロピドグレル、プラスグレル、またはチカグレロールの投与を受けます。

患者の登録は 24 か月で完了します。 各患者は、1、6、および 12 か月後に外来通院により 12 か月追跡されます。

各患者について、心血管死、致命的ではない心筋梗塞、脳卒中、BARC 定義の出血、および確定的または可能性のあるステント血栓症の発生が記録されます。

主要エンドポイントは、心血管系の原因による死亡、非致死性心筋梗塞および脳卒中の複合です。

副次評価項目は、明確なまたは可能性のあるステント血栓症の発生、および BARC で定義された大出血イベント (タイプ 3 ～ 5) です。

虚血性イベントおよび出血イベントの予想減少率は、12 か月の追跡調査の中央値で 25% であり (PLATO 試験から得られたデータ)、遺伝子型に基づく治療と標準治療の相対リスク減少の目標は 20% です。 これは、95% の検出力、5% のタイプ アルファ エラー、および両側検定で定義されています。 したがって、各アームに約 1806 人の患者を登録する必要があります。