급성관상동맥증후군에서 클로피도그렐의 약리유전학 (PHARMCLO)

항혈소판 요법은 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 경험하는 환자의 의학적 치료의 초석입니다. thromboxane-A2와 adenosine diphosphate P2Y12 혈소판 수용체를 동시에 억제함으로써 상승적인 항혈소판 효과를 얻을 수 있기 때문에 모든 ACS 환자에 대한 현재 치료 표준에는 아스피린을 사용한 이중 항혈소판 요법(트롬복산-A2 수용체 차단을 위한 1차 선택 치료제)이 포함됩니다. ) 및 현재 사용 가능한 세 가지 ADP P2Y12 억제제: 클로피도그렐, 프라수그렐 및 티카그렐러 중 하나.

지난 몇 년 동안 새로운 강력한 P2Y12 억제제인 ​​prasugrel과 ticagrelor의 임상 가용성은 ACS 치료 패러다임을 변화시켰습니다. 개정된 유럽 가이드라인은 클로피도그렐을 프라수그렐과 티카그렐러를 투여할 수 없는 환자에게 하향 조정하고, ACS 환자에게는 티카그렐로를 명확하게 권고한다(권고등급 I, 둘 다 근거수준 B). 그러나 각 개별 환자에 대한 최적의 약물 선택은 여전히 ​​임상의에게 맡겨져 있으므로 이러한 강력한 새로운 약물이 일상적인 임상 실습에 어떻게 통합되어야 하는지에 대한 불확실성이 계속됩니다.

항혈소판제의 적절한 선택은 지금까지 환자의 표현형 특성에 의해서만 안내되었지만 종합적으로 볼 때 임상 실습에서 prasugrel과 ticagrelor의 광범위한 사용을 지원하지 않으며 TRITON TIMI의 임상적 이점과 한계가 적은 하위 그룹을 고려하는 증거가 없습니다. -38 및 PLATO 연구 설계에 따르면 ACS 환자의 100% 모두가 새로운 ADP 수용체 길항제로 치료할 수 있는 것은 아닙니다.

최근 연구에서는 클로피도그렐에 대한 환자의 항혈소판 반응의 가변성을 결정하는 데 있어 CYP 효소와 ABCB1 유전적 변이의 역할을 강조했으며, 클로피도그렐의 활성 대사체 수치 감소, 혈소판 억제 감소, 주요 부작용 발생률 증가 사이의 명확한 관계를 보여주었습니다. 심혈관 사건. 특히 CYP2C19 및 ABCB1 유전자 변이와 임상 결과의 연관성에 관한 사후 분석에서는 CYP2C19 기능 저하 보균자가 아닌 연구 집단에서 심혈관 원인, 심근 경색 또는 뇌졸중으로 인한 사망 위험이 절대적으로 7.3% 감소한 것으로 나타났습니다. 대립유전자, ABCB1 3435 TT 동형접합체, 또는 둘 다 가지고 있는 개인과 비교했습니다.

CYP2C19 대립유전자와 ABCB1 유전자형의 영향은 프라수그렐과 티카그렐로로 치료받은 환자의 약리학적 또는 임상적 결과에 유의한 영향을 미치지 않기 때문에 클로피도그렐을 복용하는 환자로 제한되는 것으로 보입니다.

이 프로젝트의 목적은 유전자형 데이터와 임상 변수를 모두 고려한 이중 항혈소판 요법을 임상 변수에만 기반한 전략과 비교하여 임상 결과에 미치는 영향을 테스트하는 것입니다.

방법론:

이것은 ST 분절 상승이 있거나 없는 ACS로 인해 입원한 연속 3,612명의 환자를 등록한 전향적, 다기관, 무작위 연구입니다. 환자는 진단 직후 CYP2C19*2, CYP2C19*17 및 ABCB1 3435 유전자 변이에 대한 검사를 받거나 받지 않도록 무작위 배정됩니다. 유전자형 분석은 Q3 시스템(실시간 PCR을 통해 DNA의 고전적인 실험실 분석을 가능하게 하는 소형 플랫폼)을 사용하여 수행됩니다. Q3는 비숙련 인력이 손쉽게 사용할 수 있는 저렴한 보급형 휴대용 현장 진단 기기로 설계되었습니다.

약물유전체학 부문에 무작위 배정된 환자는 유전적 및 임상적 변수를 고려한 알고리즘을 기반으로 ADP 수용체 길항제(클로피도그렐/프라수그렐/티카그렐로) 중 하나를 투여받습니다. 표준 치료군으로 무작위 배정된 환자는 표준 치료(임상 알고리즘 단독)에 따라 클로피도그렐, 프라수그렐 또는 티카그렐러를 투여받습니다.

환자 등록은 24개월 내에 완료됩니다. 각 환자는 1개월, 6개월 및 12개월 후 외래 방문을 통해 12개월 동안 후속 조치를 받게 됩니다.

각 환자에 대해 심혈관계 사망, 치명적이지 않은 심근경색, 뇌졸중, BARC 정의 출혈, 확정적 또는 가능성 있는 스텐트 혈전증의 발생을 기록합니다.

1차 종료점은 심혈관 원인으로 인한 사망, 치명적이지 않은 심근경색 및 뇌졸중의 복합입니다.

2차 종점은 스텐트 혈전증이 확실하거나 가능성이 있는 경우와 BARC에서 정의한 주요 출혈 사건(유형 3-5)의 발생입니다.

허혈 및 출혈 사건의 예상 비율 감소는 중앙값 12개월의 추적 기간 동안 25%이고(PLATO 시험에서 파생된 데이터) 유전자형 유도 요법과 표준 요법의 목표 상대 위험 감소는 20%입니다. 검정력 95%, 유형 알파 오류 5% 및 양측 검정으로 정의되었습니다. 따라서 각 팔에 대해 약 1806명의 환자가 등록되어야 합니다.