Farmakogenetika klopidogrelu u akutních koronárních syndromů (PHARMCLO)

Protidestičková léčba je základním kamenem lékařské léčby pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS). Protože synergického protidestičkového účinku lze dosáhnout současnou inhibicí tromboxan-A2 a adenosindifosfátových receptorů krevních destiček P2Y12, současný standard péče o všechny pacienty s AKS zahrnuje duální protidestičkovou léčbu aspirinem (léčba první volby pro blokování tromboxanových-A2 receptorů ) a jeden ze tří v současnosti dostupných inhibitorů ADP P2Y12: klopidogrel, prasugrel a tikagrelor.

Klinická dostupnost nových silných inhibitorů P2Y12 prasugrelu a tikagreloru během několika posledních let změnila paradigma léčby AKS. Revidované evropské pokyny snižují klopidogrel na pacienty, kteří nemohou užívat prasugrel a tikagrelor, a jednoznačně doporučují druhý jmenovaný pro pacienty s AKS (třída doporučení I, úroveň důkazu B pro oba). Výběr optimálního léku pro každého jednotlivého pacienta je však stále ponechán na klinikech, a tak přetrvává nejistota, jak by tyto nové účinné léky měly být začleněny do každodenní klinické praxe.

Vhodný výběr protidestičkových látek se dosud řídil pouze fenotypovými charakteristikami pacientů, ale dohromady, důkazy nepodporují široké použití prasugrelu a tikagreloru v klinické praxi a zvažují podskupiny s menším klinickým přínosem a omezeními TRITON TIMI -38 a designu studie PLATO se zdá, že ne všech 100 % pacientů s AKS je vhodných pro léčbu novými antagonisty receptorů ADP.

Nedávný výzkum zdůraznil roli enzymu CYP a genetických variací ABCB1 při určování variability protidestičkové odpovědi pacientů na klopidogrel a ukázal jasný vztah mezi nižšími hladinami aktivního metabolitu klopidogrelu, sníženou inhibicí krevních destiček a vyšším výskytem závažných nežádoucích účinků kardiovaskulární příhody. Konkrétně post-hoc analýza týkající se asociace genetických variant CYP2C19 a ABCB1 s klinickými výsledky prokázala absolutní 7,3% snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody u studované populace, která nebyla nositeli snížené funkce CYP2C19. alela, homozygoti ABCB1 3435 TT nebo oba, ve srovnání s jedinci, kteří nesli jeden nebo druhý.

Zdá se, že vliv alel CYP2C19 a genotypu ABCB1 je omezen na pacienty užívající klopidogrel, protože významně neovlivňují farmakologické ani klinické výsledky u pacientů léčených prasugrelem a tikagrelorem.

Cílem tohoto projektu je otestovat dopad strategie duální protidestičkové terapie na klinické výsledky s ohledem na data genotypu a klinické proměnné ve srovnání se strategií založenou pouze na klinických proměnných.

Metodologie:

Jedná se o prospektivní, multicentrickou, randomizovanou studii zahrnující 3 612 po sobě jdoucích pacientů hospitalizovaných kvůli AKS s elevací ST segmentu nebo bez něj. Pacienti jsou randomizováni, aby podstoupili nebo nepodstoupili testy na genetické varianty CYP2C19*2, CYP2C19*17 a ABCB1 3435 ihned po diagnóze. Genotypizace se provádí pomocí Q3 System (kompaktní platforma, která umožňuje klasickou laboratorní analýzu DNA pomocí real-time PCR). Q3 byl navržen jako levný, přenosný, bod péče přístroj pro bezproblémové použití nekvalifikovaným personálem.

Pacienti randomizovaní do farmakogenomické větve dostávají jednoho z antagonistů receptoru ADP (klopidogrel/prasugrel/tikagrelor) na základě algoritmu, který bere v úvahu genetické a klinické proměnné. Pacienti randomizovaní do standardní léčebné větve dostávají klopidogrel nebo prasugrel nebo tikagrelor na základě standardní péče (samotný klinický algoritmus).

Zápis pacientů má být dokončen za 24 měsíců. Každý pacient bude sledován po dobu 12 měsíců prostřednictvím ambulantních návštěv po jednom, šesti a 12 měsících.

U každého pacienta je pořízen záznam o výskytu kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního IM, cévní mozkové příhody, krvácení definovaného BARC a definitivní nebo pravděpodobné trombózy stentu.

Primárním cílovým parametrem je kombinace úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního IM a cévní mozkové příhody.

Sekundárními cílovými parametry je výskyt definitivní nebo pravděpodobné trombózy stentu a závažných krvácivých příhod definovaných BARC (typy 3-5).

Očekávané snížení výskytu ischemických a krvácivých příhod je 25 % při mediánu 12měsíčního sledování (data odvozená ze studie PLATO) a cílové snížení relativního rizika pro genotypově řízenou terapii oproti standardní terapii je 20 %. Byl definován výkon 95 %, chyba typu alfa 5 % a test dvou ocasních ploch. Proto by mělo být zařazeno přibližně 1806 pacientů v každé větvi.