Klopidogreelin farmakogenetiikka akuuteissa sepelvaltimoissa (PHARMCLO)

Verihiutaleiden vastainen hoito on akuutin sepelvaltimotaudin (ACS) potilaiden lääketieteellisen hoidon kulmakivi. Koska synergistinen verihiutaleiden vastainen vaikutus voidaan saavuttaa estämällä samanaikaisesti tromboksaani-A2- ja adenosiinidifosfaatti P2Y12-verihiutalereseptoreita, kaikkien ACS-potilaiden nykyiseen hoitoon kuuluu kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito aspiriinilla (ensimmäinen vaihtoehto tromboksaani-A2-reseptorien salpaamiseen). ) ja yksi kolmesta tällä hetkellä saatavilla olevasta ADP P2Y12 -estäjistä: klopidogreeli, prasugreeli ja tikagrelori.

Muutaman viime vuoden aikana uusien voimakkaiden P2Y12-estäjien prasugreelin ja tikagrelorin kliininen saatavuus on muuttanut ACS-hoidon paradigmaa. Uudistetut eurooppalaiset ohjeet alentavat klopidogreelia potilaille, jotka eivät voi saada prasugreelia ja tikagreloria, ja suositellaan selvästi jälkimmäistä ACS-potilaille (suositusluokka I, todistetaso B molemmille). Jokaiselle yksittäiselle potilaalle optimaalisen lääkkeen valinta on kuitenkin edelleen lääkäreiden tehtävä, mikä jatkaa epävarmuutta siitä, kuinka nämä uudet voimakkaat lääkkeet tulisi sisällyttää jokapäiväiseen kliiniseen käytäntöön.

Verihiutaleiden vastaisten aineiden asianmukaista valintaa on toistaiseksi ohjannut vain potilaiden fenotyyppiset ominaisuudet, mutta yhdessä todisteet eivät tue prasugreelin ja tikagrelorin laajaa käyttöä kliinisessä käytännössä ja alaryhmissä, joilla on vähemmän kliinistä hyötyä ja rajoituksia TRITON TIMI:stä. -38 ja PLATO-tutkimuksen suunnittelussa, kaikki 100 % ACS-potilaista eivät näytä olevan kelvollisia hoitoon uusilla ADP-reseptoriantagonisteilla.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet CYP-entsyymin ja ABCB1:n geneettisten variaatioiden roolia määritettäessä potilaiden verihiutaleiden vastaisen vasteen vaihtelua klopidogreelille, ja osoittanut selkeän yhteyden klopidogreelin aktiivisen metaboliitin alhaisemman tason, vähentyneen verihiutaleiden eston ja merkittävien haittavaikutusten suuremman määrän välillä. sydän- ja verisuonitapahtumat. Tarkemmin sanottuna post-hoc-analyysi, joka koski CYP2C19:n ja ABCB1:n geneettisten varianttien yhteyttä kliinisiin tuloksiin, osoitti absoluuttisen 7,3 %:n pienenemisen sydän- ja verisuonisairauksien, sydäninfarktin tai aivohalvauksen aiheuttamassa kuolemanriskissä tutkimuspopulaatiossa, joka ei kantanut CYP2C19:n heikentynyttä toimintaa. alleeli, ABCB1 3435 TT homotsygootit tai molemmat, verrattuna yksilöihin, joilla oli jompaakumpaa.

CYP2C19-alleelien ja ABCB1-genotyypin vaikutus näyttää rajoittuvan klopidogreelia saaviin potilaisiin, koska ne eivät merkittävästi vaikuta prasugreelilla ja tikagrelorilla hoidettujen potilaiden farmakologisiin tai kliinisiin tuloksiin.

Tämän projektin tavoitteena on testata kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon strategian vaikutusta kliinisiin tuloksiin ottaen huomioon sekä genotyyppitiedot että kliiniset muuttujat verrattuna pelkkään kliinisiin muuttujiin perustuvaan strategiaan.

Metodologia:

Tämä on prospektiivinen, monikeskustutkimus, satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 3 612 peräkkäistä potilasta, jotka joutuivat sairaalaan ACS:n vuoksi ST-segmentin nousun kanssa tai ilman. Potilaat satunnaistetaan käymään tai olematta testaamatta CYP2C19*2-, CYP2C19*17- ja ABCB1 3435 -geenivariantteja välittömästi diagnoosin jälkeen. Genotyypitys tehdään Q3 Systemillä (kompakti alusta, joka mahdollistaa klassisen DNA:n laboratorioanalyysin reaaliaikaisen PCR:n avulla). Q3 on suunniteltu edulliseksi, kannettavaksi hoitopisteen välineeksi ammattitaidottomien henkilöiden idioottimaiseen käyttöön.

Farmakogenomiseen ryhmään satunnaistetut potilaat saavat yhtä ADP-reseptorin antagonisteista (klopidogreeli/prasugreeli/tikagrelori) geneettiset ja kliiniset muuttujat huomioivan algoritmin perusteella. Tavalliseen hoitoryhmään satunnaistetut potilaat saavat klopidogreelia tai prasugreelia tai tikagreloria hoidon standardin perusteella (pelkästään kliininen algoritmi).

Potilasilmoittautuminen on suoritettava 24 kuukauden kuluessa. Jokaista potilasta seurataan 12 kuukauden ajan avohoitokäynneillä yhden, kuuden ja 12 kuukauden kuluttua.

Jokaisesta potilaasta kirjataan sydän- ja verisuoniperäinen kuolemantapaus, ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti, aivohalvaus, BARC-määritelty verenvuoto ja selvä tai todennäköinen stenttitromboosi.

Ensisijainen päätetapahtuma on sydän- ja verisuoniperäisistä syistä johtuva kuolema, ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti ja aivohalvaus.

Toissijaiset päätetapahtumat ovat selvän tai todennäköisen stenttitromboosin esiintyminen ja BARC:n määrittämät suuret verenvuototapahtumat (tyypit 3–5).

Odotettu iskeemisten ja verenvuototapahtumien määrän väheneminen on 25 % 12 kuukauden seurannan mediaanilla (tiedot on saatu PLATO-tutkimuksesta), ja genotyyppiohjatun hoidon suhteellinen riskin pienenemisen tavoite on 20 % normaaliin hoitoon verrattuna. Sille on määritetty 95 % teho, 5 % alfa-tyyppivirhe ja kaksipyrstötesti. Tästä syystä noin 1806 potilasta kustakin haarasta tulisi ottaa mukaan.