Farmakogenetik af Clopidogrel ved akutte koronare syndromer (PHARMCLO)

Antiblodpladebehandling er hjørnestenen i medicinsk behandling af patienter, der oplever et akut koronarsyndrom (ACS). Da en synergistisk trombocythæmmende virkning kan opnås ved samtidig at hæmme tromboxan-A2 og adenosindiphosphat P2Y12 trombocytreceptorer, omfatter den nuværende standard for pleje for alle patienter med ACS dobbelt anti-trombocytbehandling med aspirin (førstevalgsbehandling til blokering af thromboxan-A2-receptorer) ) og en af ​​de tre aktuelt tilgængelige ADP P2Y12-hæmmere: clopidogrel, prasugrel og ticagrelor.

I løbet af de sidste par år har den kliniske tilgængelighed af de nye potente P2Y12-hæmmere prasugrel og ticagrelor ændret ACS-behandlingsparadigmet. De reviderede europæiske retningslinjer nedgraderer clopidogrel til patienter, der ikke kan modtage prasugrel og ticagrelor, og anbefaler klart sidstnævnte til patienter med ACS (Anbefaling Klasse I, Evidensniveau B for begge). Valget af det optimale lægemiddel for hver enkelt patient er dog stadig overladt til klinikerne, og dermed fortsætter usikkerheden om, hvordan disse nye potente lægemidler skal inkorporeres i den daglige kliniske praksis.

Den passende udvælgelse af trombocythæmmende midler har hidtil kun været styret af patienternes fænotypiske karakteristika, men samlet set understøtter evidensen ikke en bred brug af prasugrel og ticagrelor i klinisk praksis og overvejer undergrupper med mindre klinisk fordel og begrænsninger af TRITON TIMI -38 og PLATO-studiedesign, synes ikke alle 100 % af patienter med ACS at være kvalificerede til behandling med nye ADP-receptorantagonister.

Nyere forskning har fremhævet rollen af ​​CYP-enzym og ABCB1 genetiske variationer i bestemmelsen af ​​variabiliteten af ​​patienternes trombocythæmmende respons på clopidogrel og vist en klar sammenhæng mellem lavere niveauer af clopidogrels aktive metabolit, reduceret blodpladehæmning og en højere grad af alvorlige bivirkninger. kardiovaskulære begivenheder. Specifikt viste post-hoc-analyse vedrørende association af CYP2C19 og ABCB1 genetiske varianter til kliniske resultater en absolut 7,3 % reduktion i risikoen for død som følge af kardiovaskulære årsager, myokardieinfarkt eller slagtilfælde blandt undersøgelsespopulationen, som ikke var bærere af en CYP2C19 nedsat funktion. allel, ABCB1 3435 TT homozygoter, eller begge dele, sammenlignet med individer, der havde nogen af ​​dem.

Virkningen af ​​CYP2C19-alleler og ABCB1-genotypen synes at være begrænset til patienter, der tager clopidogrel, da de ikke signifikant påvirker farmakologiske eller kliniske resultater hos patienter behandlet med prasugrel og ticagrelor.

Formålet med dette projekt er at teste indvirkningen på kliniske resultater af strategi for at udføre dobbelt antitrombocytterapi under hensyntagen til både genotypedata og kliniske variabler i sammenligning med en strategi baseret på kliniske variabler alene.

Metode:

Dette er en prospektiv, multicenter, randomiseret undersøgelse, der indskriver 3.612 på hinanden følgende patienter indlagt på grund af en ACS med eller uden ST-segment elevation. Patienterne randomiseres til at gennemgå eller ej tests for genetiske varianter CYP2C19*2, CYP2C19*17 og ABCB1 3435 umiddelbart efter diagnosen. Genotypebestemmelsen sker ved hjælp af et Q3 System (en kompakt platform, der muliggør den klassiske laboratorieanalyse af DNA ved hjælp af real-time PCR). Q3 er designet som et billigt, bærbart, point-of-care-instrument til idiotsikker brug af ufaglært personale.

Patienterne randomiseret til den farmakogenomiske arm modtager en af ​​ADP-receptorantagonisterne (clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) på basis af en algoritme, der tager hensyn til genetiske og kliniske variabler. De patienter, der er randomiseret til standardbehandlingsarmen, får clopidogrel eller prasugrel eller ticagrelor på basis af standardbehandlingen (klinisk algoritme alene).

Patientindskrivningen skal være afsluttet om 24 måneder. Hver patient vil blive fulgt op i 12 måneder ved hjælp af ambulante besøg efter én, seks og 12 måneder.

For hver patient registreres forekomsten af ​​kardiovaskulær død, ikke-dødelig MI, slagtilfælde, BARC-defineret blødning og sikker eller sandsynlig stenttrombose.

Det primære endepunkt er sammensætningen af ​​død på grund af kardiovaskulære årsager, ikke-dødelig MI og slagtilfælde.

De sekundære endepunkter er forekomsten af ​​sikker eller sandsynlig stenttrombose og BARC-definerede større blødningshændelser (type 3-5).

Den forventede hastighedsreduktion af iskæmiske hændelser og blødningshændelser er 25 % for en median på 12 måneders opfølgning (data fra PLATO-studiet), og den målrettede relative risikoreduktion for genotypestyret terapi versus standardterapi er 20 %. Det er blevet defineret en 95% effekt, en type alfa fejl på 5% og to-hale test. Derfor bør ca. 1806 patienter for hver arm inkluderes.