Farmakogenetyka klopidogrelu w ostrych zespołach wieńcowych (PHARMCLO)

Terapia przeciwpłytkowa jest podstawą leczenia pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Ponieważ synergistyczny efekt przeciwpłytkowy można uzyskać poprzez jednoczesne hamowanie receptorów płytkowych tromboksanu-A2 i difosforanu adenozyny P2Y12, obecny standard postępowania u wszystkich pacjentów z OZW obejmuje podwójną terapię przeciwpłytkową z aspiryną (leczenie pierwszego wyboru w blokowaniu receptorów tromboksanu-A2 ) oraz jeden z trzech obecnie dostępnych inhibitorów ADP P2Y12: klopidogrel, prasugrel i tikagrelor.

W ciągu ostatnich kilku lat dostępność kliniczna nowych silnych inhibitorów P2Y12, prasugrelu i tikagreloru, zmieniła paradygmat leczenia ACS. Zrewidowane wytyczne europejskie obniżają poziom klopidogrelu do pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać prasugrelu i tikagreloru, i wyraźnie zalecają ten drugi pacjentom z OZW (zalecenie klasy I, poziom dowodów B dla obu). Jednak wybór optymalnego leku dla każdego indywidualnego pacjenta nadal pozostaje w gestii klinicystów, co utrzymuje niepewność co do tego, w jaki sposób te nowe silne leki powinny zostać włączone do codziennej praktyki klinicznej.

Właściwy dobór leków przeciwpłytkowych do tej pory opierał się wyłącznie na cechach fenotypowych pacjentów, ale zebrane razem dowody nie przemawiają za szerokim stosowaniem prasugrelu i tikagreloru w praktyce klinicznej i rozważaniem podgrup o mniejszych korzyściach klinicznych i ograniczeniach TRITON TIMI -38 i projektu badania PLATO, nie wszyscy 100% pacjentów z OZW wydaje się kwalifikować do leczenia nowymi antagonistami receptorów ADP.

Niedawne badania podkreśliły rolę enzymu CYP i zmienności genetycznej ABCB1 w określaniu zmienności odpowiedzi przeciwpłytkowej pacjentów na klopidogrel i wykazały wyraźny związek między niższymi poziomami aktywnego metabolitu klopidogrelu, zmniejszonym hamowaniem płytek krwi i częstszym występowaniem poważnych działań niepożądanych. zdarzenia sercowo-naczyniowe. Konkretnie, analiza post-hoc dotycząca powiązania wariantów genetycznych CYP2C19 i ABCB1 z wynikami klinicznymi wykazała bezwzględne 7,3% zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru wśród badanej populacji, która nie była nosicielami ograniczonej funkcji CYP2C19 allel, homozygoty ABCB1 3435 TT lub oba, w porównaniu z osobami, które były nosicielami.

Wpływ alleli CYP2C19 i genotypu ABCB1 wydaje się być ograniczony do pacjentów przyjmujących klopidogrel, ponieważ nie wpływają one znacząco na wyniki farmakologiczne ani kliniczne pacjentów leczonych prasugrelem i tikagrelorem.

Celem niniejszego projektu jest zbadanie wpływu na wyniki kliniczne strategii prowadzenia podwójnej terapii przeciwpłytkowej uwzględniającej zarówno dane genotypowe, jak i zmienne kliniczne w porównaniu ze strategią opartą wyłącznie na zmiennych klinicznych.

Metodologia:

Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie obejmujące 3612 kolejnych pacjentów hospitalizowanych z powodu OZW z uniesieniem odcinka ST lub bez. Pacjenci są losowo przydzielani do poddania lub nie poddania się testom na obecność wariantów genetycznych CYP2C19*2, CYP2C19*17 i ABCB1 3435 natychmiast po postawieniu diagnozy. Genotypowanie odbywa się za pomocą systemu Q3 (kompaktowa platforma umożliwiająca klasyczną laboratoryjną analizę DNA za pomocą PCR w czasie rzeczywistym). Q3 został zaprojektowany jako niedrogi, przenośny instrument do stosowania w miejscu opieki, do niezawodnego użytku przez niewykwalifikowany personel.

Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia farmakogenomicznego otrzymują jednego z antagonistów receptora ADP (klopidogrel/prasugrel/tikagrelor) na podstawie algorytmu uwzględniającego zmienne genetyczne i kliniczne. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia leczenia standardowego otrzymują klopidogrel, prasugrel lub tikagrelor na podstawie standardowego leczenia (sam algorytm kliniczny).

Rejestracja pacjentów ma się zakończyć za 24 miesiące. Każdy pacjent będzie objęty 12-miesięczną kontrolą w formie wizyt ambulatoryjnych po 1, 6 i 12 miesiącach.

Dla każdego pacjenta rejestruje się wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu, krwawienia określonego przez BARC oraz określonej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu.

Drugorzędowymi punktami końcowymi jest wystąpienie określonej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie oraz poważne krwawienia zdefiniowane przez BARC (typy 3-5).

Oczekiwana redukcja częstości incydentów niedokrwiennych i krwotocznych wynosi 25% dla mediany 12-miesięcznej obserwacji (dane pochodzą z badania PLATO), a docelowe względne zmniejszenie ryzyka dla terapii zależnej od genotypu w porównaniu ze standardową terapią wynosi 20%. Została zdefiniowana moc 95%, błąd alfa typu 5% oraz test dwustronny. Dlatego należy włączyć do badania około 1806 pacjentów z każdej grupy.