Farmakogenetikk av klopidogrel ved akutte koronare syndromer (PHARMCLO)

Antiplatebehandling er hjørnesteinen i medisinsk behandling av pasienter som opplever et akutt koronarsyndrom (ACS). Siden en synergistisk antiblodplateeffekt kan oppnås ved samtidig å hemme tromboksan-A2- og adenosindifosfat P2Y12-blodplatereseptorer, inkluderer den gjeldende standarden for behandling for alle pasienter med ACS dobbel anti-blodplatebehandling med aspirin (førstevalgsbehandlingen for blokkering av tromboksan-A2-reseptorer) ) og en av de tre tilgjengelige ADP P2Y12-hemmerne: klopidogrel, prasugrel og ticagrelor.

I løpet av de siste årene har den kliniske tilgjengeligheten av de nye potente P2Y12-hemmerne prasugrel og ticagrelor endret ACS-behandlingsparadigmet. De reviderte europeiske retningslinjene nedgraderer klopidogrel til pasienter som ikke kan få prasugrel og ticagrelor, og anbefaler klart sistnevnte for pasienter med ACS (anbefalingsklasse I, bevisnivå B for begge). Imidlertid er valget av det optimale medikamentet for hver enkelt pasient fortsatt overlatt til klinikere, og dermed fortsetter usikkerheten om hvordan disse nye potente medikamentene skal inkorporeres i daglig klinisk praksis.

Det riktige utvalget av blodplatehemmere har så langt kun vært styrt av pasientenes fenotypiske egenskaper, men samlet sett støtter ikke bevisene en bred bruk av prasugrel og ticagrelor i klinisk praksis og vurderer undergrupper med mindre klinisk nytte og begrensninger av TRITON TIMI -38 og PLATO studiedesign, ser ikke alle 100 % av pasientene med ACS ut til å være kvalifisert for behandling med nye ADP-reseptorantagonister.

Nyere forskning har fremhevet rollen til CYP-enzymet og ABCB1 genetiske variasjoner i å bestemme variabiliteten av pasientenes antiplaterespons på klopidogrel, og vist en klar sammenheng mellom lavere nivåer av klopidogrels aktive metabolitt, redusert blodplatehemming og en høyere grad av alvorlige bivirkninger. kardiovaskulære hendelser. Spesielt viste post-hoc-analyse angående assosiasjon av CYP2C19 og ABCB1 genetiske varianter til kliniske utfall en absolutt 7,3 % reduksjon i risikoen for død fra kardiovaskulære årsaker, hjerteinfarkt eller hjerneslag blant studiepopulasjonen som ikke var bærere av CYP2C19 redusert funksjon. allel, ABCB1 3435 TT homozygoter, eller begge deler, sammenlignet med individer som hadde noen av dem.

Virkningen av CYP2C19-alleler og ABCB1-genotype ser ut til å være begrenset til pasienter som tar klopidogrel, da de ikke påvirker farmakologiske eller kliniske utfall signifikant hos pasienter behandlet med prasugrel og ticagrelor.

Målet med dette prosjektet er å teste innvirkningen på kliniske resultater av strategien for å utføre dobbel antiplate-terapi ved å vurdere både genotypedata og kliniske variabler sammenlignet med en strategi basert på kliniske variabler alene.

Metodikk:

Dette er en prospektiv, multisenter, randomisert studie som inkluderer 3 612 påfølgende pasienter innlagt på sykehus på grunn av en ACS med eller uten ST-segmentheving. Pasientene blir randomisert til å gjennomgå eller ikke tester for genetiske varianter CYP2C19*2, CYP2C19*17 og ABCB1 3435 umiddelbart etter diagnose. Genotypingen gjøres ved hjelp av et Q3 System (en kompakt plattform som muliggjør klassisk laboratorieanalyse av DNA ved hjelp av sanntids PCR). Q3 har blitt designet som et rimelig, bærbart instrument for idiotsikker bruk av ufaglært personell.

Pasientene som er randomisert til den farmakogenomiske armen får en av ADP-reseptorantagonistene (klopidogrel/prasugrel/ticagrelor) på grunnlag av en algoritme som tar hensyn til genetiske og kliniske variabler. Pasientene som er randomisert til standardbehandlingsarmen får klopidogrel eller prasugrel eller ticagrelor på grunnlag av standardbehandlingen (klinisk algoritme alene).

Pasientregistrering skal fullføres i løpet av 24 måneder. Hver pasient vil bli fulgt opp i 12 måneder ved hjelp av polikliniske besøk etter én, seks og 12 måneder.

For hver pasient registreres forekomsten av kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjerneslag, BARC-definert blødning og sikker eller sannsynlig stenttrombose.

Det primære endepunktet er sammensetningen av død på grunn av kardiovaskulære årsaker, ikke-dødelig hjerteinfarkt og hjerneslag.

De sekundære endepunktene er forekomsten av sikker eller sannsynlig stenttrombose, og BARC-definerte store blødningshendelser (type 3-5).

Den forventede reduksjonen i frekvensen av iskemiske og blødningshendelser er 25 % for en median på 12 måneders oppfølging (data hentet fra PLATO-studien) og målet for relativ risikoreduksjon for genotypeveiledet terapi versus standardbehandling er 20 %. Det har blitt definert en 95% effekt, en type alfa feil på 5% og to-hale test. Derfor bør ca. 1806 pasienter for hver arm registreres.