A Clopidogrel farmakogenetikája akut koronária szindrómában (PHARMCLO)

A vérlemezke-ellenes terápia az akut coronaria szindrómában (ACS) átesett betegek orvosi kezelésének alapköve. Mivel a tromboxán-A2 és az adenozin-difoszfát P2Y12 thrombocyta-receptorok egyidejű gátlásával szinergetikus thrombocyta-aggregáció-gátló hatás érhető el, az ACS-ben szenvedő betegek ellátásának jelenlegi standardja kettős thrombocyta-aggregáció-ellenes kezelést tartalmaz aszpirinnel (a tromboxán-A2-receptorok blokkolásának első számú kezelésével). ) és a jelenleg elérhető három ADP P2Y12 gátló egyike: clopidogrel, prasugrel és ticagrelor.

Az elmúlt néhány évben az új, erős P2Y12 inhibitorok, a prasugrel és a ticagrelor klinikai elérhetősége megváltoztatta az ACS kezelési paradigmáját. A felülvizsgált európai irányelvek leminősítik a klopidogrelt azokra a betegekre, akik nem kaphatnak prasugrelt és ticagrelort, és egyértelműen az utóbbit ajánlják az ACS-ben szenvedő betegek számára (I. osztályú ajánlás, mindkettőre B bizonyítékszint). Az egyes betegek számára optimális gyógyszer kiválasztása azonban továbbra is a klinikusokra van bízva, így továbbra is fennáll a bizonytalanság azzal kapcsolatban, hogy ezeket az új hatásos gyógyszereket hogyan kell beépíteni a mindennapi klinikai gyakorlatba.

A thrombocyta-aggregáció gátló szerek megfelelő kiválasztását eddig csak a betegek fenotípusos jellemzői vezérelték, de összességében a bizonyítékok nem támasztják alá a prasugrel és a ticagrelor széles körű alkalmazását a klinikai gyakorlatban, és figyelembe véve azokat az alcsoportokat, amelyeknél a TRITON TIMI kevésbé klinikai előnye és korlátai vannak. -38 és a PLATO vizsgálati terv szerint az ACS-ben szenvedő betegek nem mindegyik 100%-a alkalmas új ADP-receptor antagonistákkal való kezelésre.

A legújabb kutatások rávilágítottak a CYP enzim és az ABCB1 genetikai variációinak szerepére a betegek klopidogrélre adott trombocita-ellenes válaszának variabilitásának meghatározásában, és egyértelmű összefüggést mutattak ki a klopidogrél aktív metabolitjának alacsonyabb szintje, a csökkent thrombocyta-gátlás és a jelentősebb káros hatások magasabb aránya között. szív- és érrendszeri események. Pontosabban, a CYP2C19 és az ABCB1 genetikai variánsainak klinikai kimenetelekkel való kapcsolatát vizsgáló post-hoc elemzés azt mutatta, hogy a szív- és érrendszeri okokból, szívinfarktusból vagy stroke-ból eredő halálozási kockázat abszolút 7,3%-kal csökkent azon vizsgálati populáció körében, akik nem hordozók CYP2C19 csökkent funkciójú betegséget. allél, ABCB1 3435 TT homozigóta, vagy mindkettő, összehasonlítva azokkal az egyedekkel, akik bármelyiket hordozták.

Úgy tűnik, hogy a CYP2C19 allélok és az ABCB1 genotípus hatása a clopidogrel-t szedő betegekre korlátozódik, mivel ezek nem befolyásolják jelentősen a prasugrellel és a ticagrelorral kezelt betegek farmakológiai vagy klinikai kimenetelét.

Ennek a projektnek az a célja, hogy tesztelje a kettős thrombocyta-aggregáció elleni terápia stratégia klinikai kimenetelére gyakorolt ​​hatását, figyelembe véve mind a genotípus-adatokat, mind a klinikai változókat, összehasonlítva a kizárólag klinikai változókon alapuló stratégiával.

Módszertan:

Ez egy prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálat, amelybe 3612 egymást követő beteget vontak be, akik ST-szegmens elevációval vagy anélkül ACS miatt kerültek kórházba. A betegeket közvetlenül a diagnózis után véletlenszerűen besorolják, hogy részt vegyenek-e a CYP2C19*2, CYP2C19*17 és ABCB1 3435 genetikai variánsok vizsgálatán. A genotipizálás Q3 System segítségével történik (egy kompakt platform, amely lehetővé teszi a DNS klasszikus laboratóriumi elemzését valós idejű PCR segítségével). A Q3-at alacsony bekerülési költségű, hordozható, gondozási helyen használható műszernek tervezték, amelyet a szakképzetlen személyzet bolondbiztos használatra tervez.

A farmakogenomikus karba randomizált betegek az ADP receptor antagonisták egyikét (clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) kapják egy olyan algoritmus alapján, amely figyelembe veszi a genetikai és klinikai változókat. A standard kezelési karba véletlenszerűen besorolt ​​betegek klopidogrelt vagy prasugrelt vagy ticagrelort kapnak az ellátás standardja alapján (csak klinikai algoritmus).

A betegfelvételt 24 hónapon belül be kell fejezni. Minden beteget 12 hónapig követnek nyomon ambuláns vizitekkel egy, hat és 12 hónap elteltével.

Minden betegnél feljegyzés készül a kardiovaszkuláris halálozásról, a nem halálos MI-ről, a stroke-ról, a BARC által meghatározott vérzésről és a határozott vagy valószínű stent trombózisról.

Az elsődleges végpont a kardiovaszkuláris okok miatti halálozás, a nem halálos szívinfarktus és a stroke összetettsége.

A másodlagos végpontok a határozott vagy valószínű stent trombózis és a BARC által meghatározott jelentős vérzéses események (3-5. típus).

Az ischaemiás és vérzéses események várható arányának csökkenése 25% a medián 12 hónapos utánkövetés esetén (az adatok a PLATO-vizsgálatból származnak), és a genotípus-vezérelt terápia cél relatív kockázatának csökkentése a standard terápiához képest 20%. 95%-os teljesítményt, 5%-os típusú alfa hibát és kétvégű tesztet határoztak meg. Ezért mindegyik karon körülbelül 1806 beteget kell bevonni.