Farmakogenetik för Clopidogrel vid akuta kranskärlssyndrom (PHARMCLO)

Trombocythämmande terapi är hörnstenen i medicinsk behandling av patienter som upplever ett akut koronarsyndrom (ACS). Eftersom en synergistisk trombocythämmande effekt kan erhållas genom att samtidigt hämma tromboxan-A2 och adenosindifosfat P2Y12 trombocytreceptorer, inkluderar den nuvarande standarden för vård för alla patienter med ACS dubbel anti-trombocytbehandling med acetylsalicylsyra (förstahandsbehandlingen för att blockera tromboxan-A2-receptorer) ) och en av de tre för närvarande tillgängliga ADP P2Y12-hämmarna: klopidogrel, prasugrel och ticagrelor.

Under de senaste åren har den kliniska tillgängligheten av de nya potenta P2Y12-hämmarna prasugrel och ticagrelor förändrat ACS-behandlingsparadigmet. De reviderade europeiska riktlinjerna nedgraderar klopidogrel till patienter som inte kan få prasugrel och ticagrelor, och rekommenderar klart det senare för patienter med ACS (Rekommendationsklass I, Evidensnivå B för båda). Valet av det optimala läkemedlet för varje enskild patient överlåts dock fortfarande till läkare, vilket fortsätter att osäkerheten om hur dessa nya potenta läkemedel ska införlivas i den dagliga kliniska praktiken.

Det lämpliga valet av trombocythämmande medel har hittills endast styrts av patienternas fenotypiska egenskaper, men sammantaget stöder inte bevisen en bred användning av prasugrel och ticagrelor i klinisk praxis och med hänsyn till undergrupper med mindre klinisk nytta och begränsningar av TRITON TIMI -38 och PLATO studiedesign, verkar inte alla 100 % av patienterna med ACS vara kvalificerade för behandling med nya ADP-receptorantagonister.

Ny forskning har belyst rollen av CYP-enzym och ABCB1 genetiska variationer för att bestämma variabiliteten av patienternas trombocythämmande svar på klopidogrel, och visat ett tydligt samband mellan lägre nivåer av klopidogrels aktiva metabolit, minskad trombocythämning och en högre grad av allvarliga negativa effekter. kardiovaskulära händelser. Specifikt visade post-hoc-analys avseende associering av CYP2C19 och ABCB1 genetiska varianter till kliniska resultat en absolut 7,3 % minskning av risken för dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker, hjärtinfarkt eller stroke bland studiepopulationen som inte var bärare av CYP2C19 nedsatt funktion. allel, ABCB1 3435 TT homozygoter, eller bådadera, jämfört med individer som hade någondera.

Effekten av CYP2C19-alleler och ABCB1-genotypen verkar vara begränsad till patienter som tar klopidogrel eftersom de inte signifikant påverkar farmakologiska eller kliniska utfall hos patienter som behandlas med prasugrel och ticagrelor.

Syftet med detta projekt är att testa effekten på kliniska utfall av strategin för att genomföra dubbel trombocytbehandling med hänsyn till både genotypdata och kliniska variabler i jämförelse med en strategi baserad på enbart kliniska variabler.

Metodik:

Detta är en prospektiv, multicenter, randomiserad studie med 3 612 på varandra följande patienter inlagda på sjukhus på grund av en ACS med eller utan ST-segmenthöjning. Patienterna randomiseras till att genomgå eller inte testa för genetiska varianter CYP2C19*2, CYP2C19*17 och ABCB1 3435 omedelbart efter diagnos. Genotypningen görs med hjälp av ett Q3 System (en kompakt plattform som möjliggör klassisk laboratorieanalys av DNA med hjälp av realtids-PCR). Q3 har utformats som ett billigt, portabelt, vårdbart instrument för idiotsäkert användning av okvalificerad personal.

Patienterna som randomiserats till den farmakogenomiska armen får en av ADP-receptorantagonisterna (klopidogrel/prasugrel/ticagrelor) på basis av en algoritm som tar hänsyn till genetiska och kliniska variabler. Patienterna som randomiserats till standardbehandlingsarmen får klopidogrel eller prasugrel eller ticagrelor på basis av standarden för vård (enbart klinisk algoritm).

Patientregistreringen ska vara klar inom 24 månader. Varje patient kommer att följas upp under 12 månader genom polikliniska besök efter en, sex och 12 månader.

För varje patient görs en journal över förekomsten av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke, BARC-definierad blödning och definitiv eller trolig stenttrombos.

Det primära effektmåttet är sammansättningen av död på grund av kardiovaskulära orsaker, icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke.

De sekundära effektmåtten är förekomsten av definitiv eller trolig stenttrombos och BARC-definierade större blödningshändelser (typ 3-5).

Den förväntade minskningen av ischemiska händelser och blödningshändelser är 25 % för en median på 12 månaders uppföljning (data hämtade från PLATO-studien) och den relativa riskminskningen för genotypstyrd terapi jämfört med standardterapi är 20 %. Det har definierats som en effekt på 95 %, ett typalfafel på 5 % och ett tvåsidigt test. Därför bör cirka 1806 patienter för varje arm inkluderas.