Фармакогенетика клопидогрела при острых коронарных синдромах (PHARMCLO)

Антитромбоцитарная терапия является краеугольным камнем медикаментозного лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Поскольку синергетический антиагрегантный эффект может быть получен путем одновременного ингибирования рецепторов тромбоцитов тромбоксана-А2 и аденозиндифосфата P2Y12, текущий стандарт лечения для всех пациентов с ОКС включает двойную антитромбоцитарную терапию аспирином (лечение первого выбора для блокирования рецепторов тромбоксана-А2). ) и один из трех доступных в настоящее время ингибиторов АДФ P2Y12: клопидогрел, прасугрел и тикагрелор.

За последние несколько лет клиническая доступность новых сильнодействующих ингибиторов P2Y12 прасугрела и тикагрелора изменила парадигму лечения ОКС. В пересмотренных Европейских рекомендациях клопидогрель отнесен к категории пациентов, которые не могут получать прасугрел и тикагрелор, и четко рекомендован последний для пациентов с ОКС (класс рекомендации I, уровень доказательности B для обоих). Однако выбор оптимального препарата для каждого отдельного пациента по-прежнему остается за клиницистами, что сохраняет неопределенность в отношении того, как эти новые сильнодействующие препараты следует включать в повседневную клиническую практику.

Надлежащий выбор антитромбоцитарных препаратов до сих пор определялся только фенотипическими характеристиками пациентов, но в совокупности доказательства не поддерживают широкое использование прасугрела и тикагрелора в клинической практике и рассмотрение подгрупп с меньшей клинической пользой и ограничениями TRITON TIMI. -38 и дизайн исследования PLATO, не все 100% пациентов с ОКС подходят для лечения новыми антагонистами рецепторов АДФ.

Недавние исследования выявили роль фермента CYP и генетических вариаций ABCB1 в определении вариабельности антитромбоцитарного ответа пациентов на клопидогрел и показали четкую взаимосвязь между более низкими уровнями активного метаболита клопидогрела, сниженным ингибированием тромбоцитов и более высокой частотой серьезных нежелательных явлений. сердечно-сосудистые явления. В частности, ретроспективный анализ ассоциации генетических вариантов CYP2C19 и ABCB1 с клиническими исходами показал абсолютное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта на 7,3% среди исследуемой популяции, не являющейся носителями сниженной функции CYP2C19. аллель, гомозиготы ABCB1 3435 TT или и то, и другое по сравнению с лицами, которые действительно являются носителями любого из них.

Влияние аллелей CYP2C19 и генотипа ABCB1, по-видимому, ограничивается пациентами, принимающими клопидогрел, поскольку они не оказывают существенного влияния на фармакологические или клинические исходы у пациентов, получающих прасугрел и тикагрелор.

Целью данного проекта является проверка влияния на клинические исходы стратегии проведения двойной антитромбоцитарной терапии с учетом как данных о генотипе, так и клинических переменных по сравнению со стратегией, основанной только на клинических переменных.

Методология:

Это проспективное, многоцентровое, рандомизированное исследование, в котором приняли участие 3612 пациентов, госпитализированных по поводу ОКС с подъемом сегмента ST или без него. Пациентов рандомизируют для прохождения или не прохождения тестов на генетические варианты CYP2C19*2, CYP2C19*17 и ABCB1 3435 сразу после постановки диагноза. Генотипирование проводится с использованием системы Q3 (компактная платформа, позволяющая проводить классический лабораторный анализ ДНК с помощью ПЦР в реальном времени). Q3 был разработан как недорогой портативный прибор для оказания медицинской помощи, предназначенный для надежного использования неквалифицированным персоналом.

Пациенты, рандомизированные в фармакогеномную группу, получают один из антагонистов рецепторов АДФ (клопидогрел/прасугрел/тикагрелор) на основе алгоритма, учитывающего генетические и клинические факторы. Пациенты, рандомизированные в группу стандартного лечения, получают клопидогрел, прасугрел или тикагрелор на основании стандарта лечения (только клинический алгоритм).

Регистрация пациентов должна быть завершена через 24 месяца. Каждый пациент будет находиться под наблюдением в течение 12 месяцев посредством амбулаторных посещений через один, шесть и 12 месяцев.

Для каждого пациента делается запись о возникновении смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального ИМ, инсульта, кровотечения по шкале BARC и определенного или вероятного тромбоза стента.

Первичной конечной точкой является сочетание смерти от сердечно-сосудистых причин, несмертельного ИМ и инсульта.

Вторичными конечными точками являются возникновение определенного или вероятного тромбоза стента и крупные кровотечения по шкале BARC (типы 3-5).

Ожидаемое снижение частоты ишемических событий и кровотечений составляет 25% в среднем за 12 месяцев наблюдения (данные, полученные в исследовании PLATO), а целевое снижение относительного риска для терапии, ориентированной на генотип, по сравнению со стандартной терапией составляет 20%. Было определено мощность 95%, ошибка типа альфа 5% и двухсторонний тест. Следовательно, в каждую группу должно быть включено приблизительно 1806 пациентов.