Farmacogenética de clopidogrel en síndromes coronarios agudos (PHARMCLO)

La terapia antiplaquetaria es la piedra angular del tratamiento médico de los pacientes que experimentan un síndrome coronario agudo (SCA). Dado que se puede obtener un efecto antiplaquetario sinérgico al inhibir simultáneamente el tromboxano-A2 y los receptores plaquetarios de adenosina difosfato P2Y12, el tratamiento estándar actual para todos los pacientes con SCA incluye la terapia antiplaquetaria dual con aspirina (el tratamiento de primera elección para bloquear los receptores de tromboxano-A2). ) y uno de los tres inhibidores de ADP P2Y12 actualmente disponibles: clopidogrel, prasugrel y ticagrelor.

En los últimos años, la disponibilidad clínica de los nuevos inhibidores potentes de P2Y12, prasugrel y ticagrelor, ha cambiado el paradigma del tratamiento del SCA. Las guías europeas revisadas rebajan el clopidogrel a pacientes que no pueden recibir prasugrel y ticagrelor, y recomiendan claramente este último para pacientes con SCA (Recomendación Clase I, Nivel de Evidencia B para ambos). Sin embargo, la elección del fármaco óptimo para cada paciente individual todavía se deja en manos de los médicos, por lo que persiste la incertidumbre sobre cómo estos nuevos fármacos potentes deben incorporarse a la práctica clínica diaria.

La selección adecuada de agentes antiplaquetarios hasta el momento se ha guiado únicamente por las características fenotípicas de los pacientes, pero en conjunto, la evidencia no respalda un uso amplio de prasugrel y ticagrelor en la práctica clínica y considerando subgrupos con menor beneficio clínico y limitaciones de TRITON TIMI -38 y el diseño del estudio PLATO, no todo el 100% de los pacientes con SCA parece elegible para el tratamiento con nuevos antagonistas de los receptores de ADP.

Investigaciones recientes han destacado el papel de la enzima CYP y las variaciones genéticas ABCB1 en la determinación de la variabilidad de la respuesta antiplaquetaria de los pacientes al clopidogrel, y han mostrado una clara relación entre los niveles más bajos del metabolito activo de clopidogrel, la inhibición plaquetaria reducida y una tasa más alta de reacciones adversas importantes. eventos cardiovasculares. Específicamente, el análisis post-hoc sobre la asociación de las variantes genéticas CYP2C19 y ABCB1 con los resultados clínicos mostró una reducción absoluta del 7,3 % en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular entre la población del estudio que no era portadora de un CYP2C19 de función reducida. alelo, homocigotos ABCB1 3435 TT, o ambos, en comparación con individuos que portaban cualquiera.

El impacto de los alelos CYP2C19 y el genotipo ABCB1 parece estar restringido a los pacientes que toman clopidogrel ya que no afectan significativamente los resultados farmacológicos o clínicos en pacientes tratados con prasugrel y ticagrelor.

El objetivo de este proyecto es probar el impacto en los resultados clínicos de la estrategia de realizar una terapia antiplaquetaria dual considerando tanto los datos del genotipo como las variables clínicas en comparación con una estrategia basada únicamente en las variables clínicas.

Metodología:

Se trata de un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado en el que participaron 3.612 pacientes consecutivos hospitalizados por un SCA con o sin elevación del segmento ST. Los pacientes son aleatorizados para someterse o no a pruebas de variantes genéticas CYP2C19*2, CYP2C19*17 y ABCB1 3435 inmediatamente después del diagnóstico. El genotipado se realiza mediante un Q3 System (una plataforma compacta que permite el clásico análisis de laboratorio de ADN mediante PCR en tiempo real). El Q3 ha sido diseñado como un instrumento de punto de atención, portátil y de bajo costo para uso infalible por parte de personal no calificado.

Los pacientes aleatorizados al brazo farmacogenómico reciben uno de los antagonistas de los receptores de ADP (clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) en base a un algoritmo que considera variables genéticas y clínicas. Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento estándar reciben clopidogrel, prasugrel o ticagrelor según el estándar de atención (solo algoritmo clínico).

La inscripción de pacientes se completará en 24 meses. Cada paciente será seguido durante 12 meses mediante visitas ambulatorias al mes, seis y 12 meses.

Para cada paciente, se realiza un registro de la ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, sangrado definido por BARC y trombosis del stent definitiva o probable.

El criterio principal de valoración es el compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular.

Los criterios de valoración secundarios son la aparición de trombosis del stent definitiva o probable y eventos hemorrágicos mayores definidos por BARC (tipos 3-5).

La reducción esperada de la tasa de eventos isquémicos y hemorrágicos es del 25 % para una mediana de 12 meses de seguimiento (datos derivados del ensayo PLATO) y la reducción del riesgo relativo objetivo para la terapia guiada por genotipo versus la terapia estándar es del 20 %. Se ha definido una potencia del 95%, un error de tipo alfa del 5% y una prueba de dos colas. Por lo tanto, se deben inscribir aproximadamente 1806 pacientes para cada brazo.