Farmacogenetica di Clopidogrel nelle sindromi coronariche acute (PHARMCLO)

La terapia antipiastrinica è la pietra angolare del trattamento medico dei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta (SCA). Poiché è possibile ottenere un effetto antipiastrinico sinergico inibendo simultaneamente i recettori piastrinici del trombossano-A2 e dell'adenosina difosfato P2Y12, l'attuale standard di cura per tutti i pazienti con SCA comprende la doppia terapia antiaggregante con aspirina (il trattamento di prima scelta per il blocco dei recettori del trombossano-A2 ) e uno dei tre inibitori ADP P2Y12 attualmente disponibili: clopidogrel, prasugrel e ticagrelor.

Negli ultimi anni, la disponibilità clinica dei nuovi potenti inibitori P2Y12 prasugrel e ticagrelor ha cambiato il paradigma del trattamento delle SCA. Le linee guida europee riviste declassano clopidogrel ai pazienti che non possono ricevere prasugrel e ticagrelor e raccomandano chiaramente quest'ultimo per i pazienti con SCA (Raccomandazione Classe I, Livello di evidenza B per entrambi). Tuttavia, la scelta del farmaco ottimale per ogni singolo paziente è ancora lasciata ai medici, continuando così l'incertezza su come questi nuovi potenti farmaci debbano essere incorporati nella pratica clinica quotidiana.

La selezione appropriata degli agenti antipiastrinici è stata finora guidata solo dalle caratteristiche fenotipiche dei pazienti, ma prese insieme, le prove non supportano un ampio uso di prasugrel e ticagrelor nella pratica clinica e considerando sottogruppi con minori benefici clinici e limiti di TRITON TIMI -38 e il disegno dello studio PLATO, non tutto il 100% dei pazienti con ACS sembra eleggibile per il trattamento con nuovi antagonisti dei recettori ADP.

Recenti ricerche hanno evidenziato il ruolo dell'enzima CYP e delle variazioni genetiche ABCB1 nel determinare la variabilità della risposta antipiastrinica dei pazienti al clopidogrel e hanno mostrato una chiara relazione tra livelli più bassi del metabolita attivo di clopidogrel, ridotta inibizione piastrinica e un tasso più elevato di eventi avversi maggiori. eventi cardiovascolari. Nello specifico, l'analisi post-hoc riguardante l'associazione delle varianti genetiche CYP2C19 e ABCB1 agli esiti clinici ha mostrato una riduzione assoluta del 7,3% del rischio di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio o ictus tra la popolazione in studio che non era portatrice di un CYP2C19 a funzione ridotta allele, omozigoti ABCB1 3435 TT, o entrambi, rispetto agli individui che li hanno portati.

L'impatto degli alleli CYP2C19 e del genotipo ABCB1 sembra essere limitato ai pazienti che assumono clopidogrel in quanto non influenzano significativamente gli esiti farmacologici o clinici nei pazienti trattati con prasugrel e ticagrelor.

Lo scopo di questo progetto è testare l'impatto sugli esiti clinici della strategia di conduzione della doppia terapia antipiastrinica considerando sia i dati genotipici che le variabili cliniche rispetto a una strategia basata sulle sole variabili cliniche.

Metodologia:

Si tratta di uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato che ha arruolato 3.612 pazienti consecutivi ospedalizzati a causa di SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST. I pazienti sono randomizzati per sottoporsi o meno a test per le varianti genetiche CYP2C19*2, CYP2C19*17 e ABCB1 3435 immediatamente dopo la diagnosi. La genotipizzazione viene eseguita utilizzando un sistema Q3 (una piattaforma compatta che consente la classica analisi di laboratorio del DNA mediante PCR in tempo reale). Il Q3 è stato progettato come uno strumento point-of-care a basso costo, portatile, per un uso infallibile da parte di personale non qualificato.

I pazienti randomizzati al braccio farmacogenomico ricevono uno degli antagonisti del recettore dell'ADP (clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) sulla base di un algoritmo che considera variabili genetiche e cliniche. I pazienti randomizzati al braccio di trattamento standard ricevono clopidogrel o prasugrel o ticagrelor sulla base dello standard di cura (solo algoritmo clinico).

L'arruolamento dei pazienti deve essere completato in 24 mesi. Ogni paziente verrà seguito per 12 mesi mediante visite ambulatoriali a uno, sei e 12 mesi.

Per ogni paziente viene registrato il verificarsi di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus, sanguinamento definito dal BARC e trombosi dello stent definita o probabile.

L'endpoint primario è il composito di morte per cause cardiovascolari, IM non fatale e ictus.

Gli endpoint secondari sono l'insorgenza di trombosi dello stent definita o probabile e di eventi di sanguinamento maggiore definiti dal BARC (tipi 3-5).

La riduzione prevista del tasso di eventi ischemici ed emorragici è del 25% per una mediana di 12 mesi di follow-up (dati derivati ​​dallo studio PLATO) e l'obiettivo di riduzione del rischio relativo per la terapia guidata dal genotipo rispetto alla terapia standard è del 20%. È stata definita una potenza del 95%, un errore di tipo alpha del 5% e test a due code. Pertanto dovrebbero essere arruolati circa 1806 pazienti per ciascun braccio.