Pharmakogenetik von Clopidogrel bei akuten Koronarsyndromen (PHARMCLO)

Die Thrombozytenaggregationshemmung ist der Eckpfeiler der medizinischen Behandlung von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (ACS). Da eine synergistische Thrombozytenaggregationshemmung durch gleichzeitige Hemmung der Thromboxan-A2- und Adenosindiphosphat-P2Y12-Thrombozytenrezeptoren erreicht werden kann, umfasst der aktuelle Behandlungsstandard für alle Patienten mit ACS eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin (die Behandlung erster Wahl zur Blockierung von Thromboxan-A2-Rezeptoren). ) und einem der drei derzeit verfügbaren ADP-P2Y12-Hemmer: Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor.

In den letzten Jahren hat die klinische Verfügbarkeit der neuen potenten P2Y12-Inhibitoren Prasugrel und Ticagrelor das ACS-Behandlungsparadigma verändert. Die überarbeiteten europäischen Leitlinien stufen Clopidogrel auf Patienten herab, die Prasugrel und Ticagrelor nicht erhalten können, und empfehlen letzteres eindeutig für Patienten mit ACS (Empfehlungsklasse I, Evidenzgrad B für beide). Die Wahl des optimalen Medikaments für jeden einzelnen Patienten bleibt jedoch immer noch den Klinikern überlassen, wodurch die Unsicherheit darüber, wie diese neuen potenten Medikamente in den klinischen Alltag integriert werden sollen, fortbesteht.

Die geeignete Auswahl von Thrombozytenaggregationshemmern wurde bisher nur von den phänotypischen Merkmalen der Patienten geleitet, aber zusammengenommen spricht die Evidenz nicht für eine breite Anwendung von Prasugrel und Ticagrelor in der klinischen Praxis und die Berücksichtigung von Untergruppen mit geringerem klinischem Nutzen und Einschränkungen von TRITON TIMI -38 und PLATO-Studiendesign scheinen nicht alle 100 % der Patienten mit ACS für eine Behandlung mit neuen ADP-Rezeptor-Antagonisten geeignet zu sein.

Jüngste Forschungen haben die Rolle des CYP-Enzyms und der genetischen Variationen von ABCB1 bei der Bestimmung der Variabilität der thrombozytenaggregationshemmenden Reaktion der Patienten auf Clopidogrel hervorgehoben und eine klare Beziehung zwischen niedrigeren Spiegeln des aktiven Metaboliten von Clopidogrel, einer verringerten Thrombozytenhemmung und einer höheren Rate schwerwiegender Nebenwirkungen gezeigt kardiovaskuläre Ereignisse. Insbesondere die Post-hoc-Analyse zur Assoziation von genetischen CYP2C19- und ABCB1-Varianten mit klinischen Ergebnissen zeigte eine absolute Verringerung des Risikos für Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall um 7,3 % in der Studienpopulation, die keine Träger einer CYP2C19-Funktion mit reduzierter Funktion war Allel, ABCB1 3435 TT-Homozygoten oder beides, verglichen mit Personen, die beides trugen.

Die Auswirkungen der CYP2C19-Allele und des ABCB1-Genotyps scheinen auf Patienten beschränkt zu sein, die Clopidogrel einnehmen, da sie die pharmakologischen oder klinischen Ergebnisse bei Patienten, die mit Prasugrel und Ticagrelor behandelt werden, nicht signifikant beeinflussen.

Ziel dieses Projekts ist es, die Auswirkungen einer Strategie zur Durchführung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung unter Berücksichtigung von Genotypdaten und klinischen Variablen im Vergleich zu einer Strategie, die allein auf klinischen Variablen basiert, auf die klinischen Ergebnisse zu testen.

Methodik:

Dies ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte Studie mit 3.612 konsekutiven Patienten, die wegen eines ACS mit oder ohne ST-Strecken-Hebung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Patienten werden randomisiert, um sich unmittelbar nach der Diagnose Tests auf genetische Varianten von CYP2C19*2, CYP2C19*17 und ABCB1 3435 zu unterziehen oder nicht. Die Genotypisierung erfolgt mit einem Q3-System (einer kompakten Plattform, die die klassische Laboranalyse von DNA mittels Real-Time-PCR ermöglicht). Das Q3 wurde als tragbares Point-of-Care-Instrument mit niedrigen Einstiegskosten für die narrensichere Verwendung durch ungelerntes Personal entwickelt.

Die in den pharmakogenomischen Arm randomisierten Patienten erhalten einen der ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel/Prasugrel/Ticagrelor) auf Basis eines Algorithmus, der genetische und klinische Variablen berücksichtigt. Die in den Standardbehandlungsarm randomisierten Patienten erhalten Clopidogrel oder Prasugrel oder Ticagrelor auf Basis des Behandlungsstandards (nur klinischer Algorithmus).

Die Patientenrekrutierung soll innerhalb von 24 Monaten abgeschlossen sein. Jeder Patient wird 12 Monate lang durch ambulante Besuche nach einem, sechs und 12 Monaten nachbeobachtet.

Für jeden Patienten wird das Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, BARC-definierter Blutung und definitiver oder wahrscheinlicher Stentthrombose erfasst.

Der primäre Endpunkt ist die Kombination aus Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, nicht tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Die sekundären Endpunkte sind das Auftreten einer sicheren oder wahrscheinlichen Stentthrombose und von BARC-definierten schweren Blutungsereignissen (Typ 3–5).

Die erwartete Ratenreduktion von ischämischen und Blutungsereignissen beträgt 25 % für eine mediane Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten (Daten stammen aus der PLATO-Studie) und die angestrebte relative Risikoreduktion für eine genotypgesteuerte Therapie gegenüber einer Standardtherapie beträgt 20 %. Es wurde eine Leistung von 95 %, ein Typ-Alpha-Fehler von 5 % und ein zweiseitiger Test definiert. Daher sollten ungefähr 1806 Patienten für jeden Arm aufgenommen werden.