Farmacogenética do Clopidogrel nas Síndromes Coronarianas Agudas (PHARMCLO)

A terapia antiplaquetária é a pedra angular do tratamento médico de pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA). Como um efeito antiplaquetário sinérgico pode ser obtido pela inibição simultânea dos receptores plaquetários do tromboxano-A2 e adenosina difosfato P2Y12, o padrão atual de tratamento para todos os pacientes com SCA inclui terapia antiplaquetária dupla com aspirina (o tratamento de primeira escolha para bloquear os receptores do tromboxano-A2 ) e um dos três inibidores de ADP P2Y12 atualmente disponíveis: clopidogrel, prasugrel e ticagrelor.

Nos últimos anos, a disponibilidade clínica dos novos inibidores potentes de P2Y12, prasugrel e ticagrelor, mudou o paradigma de tratamento da SCA. As diretrizes europeias revisadas rebaixam o clopidogrel para pacientes que não podem receber prasugrel e ticagrelor, e recomendam claramente o último para pacientes com SCA (Classe de Recomendação I, Nível de Evidência B para ambos). No entanto, a escolha do medicamento ideal para cada paciente individual ainda é deixada para os médicos, continuando assim a incerteza sobre como esses novos medicamentos potentes devem ser incorporados à prática clínica diária.

A seleção adequada de agentes antiplaquetários até agora foi guiada apenas pelas características fenotípicas dos pacientes, mas, em conjunto, as evidências não suportam um amplo uso de prasugrel e ticagrelor na prática clínica e considerando subgrupos com menor benefício clínico e limitações de TRITON TIMI -38 e o desenho do estudo PLATO, nem todos os 100% dos pacientes com SCA parecem elegíveis para tratamento com novos antagonistas dos receptores de ADP.

Pesquisas recentes destacaram o papel das variações genéticas da enzima CYP e ABCB1 na determinação da variabilidade da resposta antiplaquetária dos pacientes ao clopidogrel e mostraram uma clara relação entre níveis mais baixos do metabólito ativo do clopidogrel, inibição plaquetária reduzida e uma taxa mais alta de eventos adversos graves eventos cardiovasculares. Especificamente, a análise post-hoc sobre a associação das variantes genéticas CYP2C19 e ABCB1 a resultados clínicos mostrou uma redução absoluta de 7,3% no risco de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral entre a população do estudo que não era portadora de uma função reduzida do CYP2C19 alelo, ABCB1 3435 TT homozigotos, ou ambos, em comparação com indivíduos que carregavam qualquer um deles.

O impacto dos alelos CYP2C19 e do genótipo ABCB1 parece estar restrito a pacientes em uso de clopidogrel, pois não afetam significativamente os resultados farmacológicos ou clínicos em pacientes tratados com prasugrel e ticagrelor.

O objetivo deste projeto é testar o impacto nos resultados clínicos da estratégia de condução de terapia antiplaquetária dupla considerando dados genotípicos e variáveis ​​clínicas em comparação com uma estratégia baseada apenas em variáveis ​​clínicas.

Metodologia:

Este é um estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado envolvendo 3.612 pacientes consecutivos hospitalizados por SCA com ou sem supradesnivelamento do segmento ST. Os pacientes são randomizados para realizar ou não testes para as variantes genéticas CYP2C19*2, CYP2C19*17 e ABCB1 3435 imediatamente após o diagnóstico. A genotipagem é feita através do Q3 System (plataforma compacta que permite a clássica análise laboratorial de DNA por meio de PCR em tempo real). O Q3 foi projetado como um instrumento de ponto de atendimento portátil e de baixo custo para uso infalível por pessoal não qualificado.

Os pacientes randomizados para o braço farmacogenômico recebem um dos antagonistas dos receptores de ADP (clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) com base em um algoritmo que considera variáveis ​​genéticas e clínicas. Os pacientes randomizados para o braço de tratamento padrão recebem clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor com base no padrão de tratamento (somente algoritmo clínico).

A inscrição do paciente deve ser concluída em 24 meses. Cada paciente será acompanhado por 12 meses por meio de consultas ambulatoriais após um, seis e 12 meses.

Para cada paciente, é feito um registro da ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, sangramento definido pelo BARC e trombose de stent definida ou provável.

O endpoint primário é o composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral.

Os endpoints secundários são a ocorrência de trombose de stent definida ou provável e eventos hemorrágicos graves definidos pelo BARC (tipos 3-5).

A taxa de redução esperada de eventos isquêmicos e hemorrágicos é de 25% para uma média de 12 meses de acompanhamento (dados derivados do estudo PLATO) e a meta de redução do risco relativo para terapia guiada por genótipo versus terapia padrão é de 20%. Foi definido um poder de 95%, um erro tipo alfa de 5% e teste bicaudal. Portanto, aproximadamente 1.806 pacientes para cada braço devem ser inscritos.