Pharmacogénétique du clopidogrel dans les syndromes coronariens aigus (PHARMCLO)

Le traitement antiplaquettaire est la pierre angulaire du traitement médical des patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu (SCA). Comme un effet antiplaquettaire synergique peut être obtenu en inhibant simultanément les récepteurs plaquettaires du thromboxane-A2 et de l'adénosine diphosphate P2Y12, la norme de soins actuelle pour tous les patients atteints de SCA comprend une double thérapie antiplaquettaire avec de l'aspirine (le traitement de premier choix pour bloquer les récepteurs du thromboxane-A2 ) et l'un des trois inhibiteurs de l'ADP P2Y12 actuellement disponibles : le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrélor.

Au cours des dernières années, la disponibilité clinique des nouveaux inhibiteurs puissants de P2Y12, le prasugrel et le ticagrelor, a changé le paradigme du traitement du SCA. Les directives européennes révisées rétrogradent le clopidogrel aux patients qui ne peuvent pas recevoir de prasugrel et de ticagrélor, et recommandent clairement ce dernier pour les patients atteints de SCA (classe de recommandation I, niveau de preuve B pour les deux). Cependant, le choix du médicament optimal pour chaque patient individuel est toujours laissé aux cliniciens, ce qui prolonge l'incertitude quant à la manière dont ces nouveaux médicaments puissants devraient être intégrés à la pratique clinique quotidienne.

La sélection appropriée d'agents antiplaquettaires n'a jusqu'à présent été guidée que par les caractéristiques phénotypiques des patients, mais prises ensemble, les preuves ne soutiennent pas une large utilisation du prasugrel et du ticagrelor dans la pratique clinique et compte tenu des sous-groupes avec moins de bénéfices cliniques et de limites de TRITON TIMI -38 et la conception de l'étude PLATO, tous les 100 % des patients atteints de SCA ne semblent pas éligibles pour un traitement avec de nouveaux antagonistes des récepteurs de l'ADP.

Des recherches récentes ont mis en évidence le rôle de l'enzyme CYP et des variations génétiques ABCB1 dans la détermination de la variabilité de la réponse antiplaquettaire des patients au clopidogrel, et ont montré une relation claire entre des niveaux inférieurs du métabolite actif du clopidogrel, une réduction de l'inhibition plaquettaire et un taux plus élevé d'effets indésirables majeurs. événements cardiovasculaires. Plus précisément, une analyse post-hoc concernant l'association des variants génétiques CYP2C19 et ABCB1 aux résultats cliniques a montré une réduction absolue de 7,3 % du risque de décès de causes cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral parmi la population à l'étude qui n'était pas porteuse d'un CYP2C19 à fonction réduite allèle, ABCB1 3435 homozygotes TT, ou les deux, par rapport aux individus qui portaient l'un ou l'autre.

L'impact des allèles CYP2C19 et du génotype ABCB1 semble être limité aux patients prenant du clopidogrel car ils n'affectent pas de manière significative les résultats pharmacologiques ou cliniques chez les patients traités par le prasugrel et le ticagrélor.

L'objectif de ce projet est de tester l'impact sur les résultats cliniques d'une stratégie de conduite d'une double thérapie antiplaquettaire en considérant à la fois les données génotypiques et les variables cliniques par rapport à une stratégie basée sur les seules variables cliniques.

Méthodologie:

Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique et randomisée portant sur 3 612 patients consécutifs hospitalisés en raison d'un SCA avec ou sans sus-décalage du segment ST. Les patients sont randomisés pour subir ou non des tests pour les variants génétiques CYP2C19*2, CYP2C19*17 et ABCB1 3435 immédiatement après le diagnostic. Le génotypage est effectué à l'aide d'un système Q3 (une plate-forme compacte qui permet l'analyse classique en laboratoire de l'ADN au moyen d'une PCR en temps réel). Le Q3 a été conçu comme un instrument portable à faible coût d'entrée de gamme pour une utilisation infaillible par du personnel non qualifié.

Les patients randomisés dans le bras pharmacogénomique reçoivent l'un des antagonistes des récepteurs de l'ADP (clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) sur la base d'un algorithme prenant en compte des variables génétiques et cliniques. Les patients randomisés dans le bras de traitement standard reçoivent du clopidogrel ou du prasugrel ou du ticagrelor sur la base du standard de soins (algorithme clinique seul).

Le recrutement des patients doit être terminé dans 24 mois. Chaque patient sera suivi pendant 12 mois au moyen de visites ambulatoires après un, six et 12 mois.

Pour chaque patient, un enregistrement est fait de la survenue d'un décès cardiovasculaire, d'un IM non mortel, d'un accident vasculaire cérébral, d'un saignement défini par BARC et d'une thrombose de stent certaine ou probable.

Le critère d'évaluation principal est le critère composite de décès dû à des causes cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde non mortel et d'accident vasculaire cérébral.

Les critères d'évaluation secondaires sont la survenue d'une thrombose de stent certaine ou probable et les événements hémorragiques majeurs définis par la BARC (types 3-5).

La réduction attendue du taux d'événements ischémiques et hémorragiques est de 25 % pour une médiane de 12 mois de suivi (données dérivées de l'essai PLATO) et la réduction du risque relatif cible pour la thérapie guidée par le génotype par rapport à la thérapie standard est de 20 %. Il a été défini une puissance de 95%, une erreur de type alpha de 5% et un test bilatéral. Par conséquent, environ 1 806 patients pour chaque bras doivent être recrutés.